+7 (727) 250 00 11
+7 (776) 250 05 58

ISSN 2225-806X

Участие комплексных сфинголептидов в регуляции активности тромболецитов

Автор: Е. А. Нешкова, А. А. Кубатиев
Место работы: ГБОУ ДПО Российская Медицинская Академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва, Россия

Ре­гу­ля­ция ак­тив­нос­ти тром­бо­ци­тов вклю­ча­ет мно­жес­т­во сиг­наль­ных мо­ле­кул, кон­т­ро­ли­ру­ю­щих все ста­дии это­го весь­ма слож­но­го про­цес­са. Сре­ди из­вест­ных ак­ти­ва­то­ров тром­бо­ци­тов наи­бо­лее хо­ро­шо из­учен­ны­ми мощ­ны­ми ак­ти­ва­то­ра­ми яв­ля­ют­ся тром­бин, кол­ла­ген, АДФ, тром­бок­сан А2, се­ро­то­нин и дру­гие. Пу­ти ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов дан­ны­ми фак­то­ра­ми раз­но­об­раз­ны. Одним из силь­ных бло­ка­то­ров ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов яв­ля­ет­ся прос­та­цик­лин груп­пы п­рос­таг­лан­ди­нов.

Акти­ви­ро­ван­ные тром­бо­ци­ты осво­бож­да­ют и/или свя­зы­ва­ют все ком­по­нен­ты, не­об­хо­ди­мые как для уско­ре­ния, так и для ин­ги­би­ро­ва­ния ак­ти­ва­ции прот­ром­би­на в тром­бин. Бо­лее то­го, ак­ти­ви­ро­ван­ные тром­бо­ци­ты вза­и­мо­дей­ст­ву­ют с клет­ка­ми эн­до­те­лия, ге­мо­по­э­за, ба­заль­ной мем­б­ра­ной и дру­ги­ми су­бэн­до­те­ли­аль­ны­ми струк­ту­ра­ми, что при эф­фек­тив­ном кон­т­ро­ле обес­пе­чи­ва­ет нор­маль­ный го­ме­ос­таз, за­жив­ле­ние ран, огра­ни­чен­ное вос­па­ле­ние и ряд дру­гих ­мор­фо­ген­ных пе­ре­стро­ек. Одна­ко при на­ру­ше­нии ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов уси­ле­ние вза­и­мо­дей­ст­вия ак­ти­ви­ро­ван­ных тром­бо­ци­тов с ука­зан­ны­ми струк­ту­ра­ми мо­жет при­во­дить к вы­ра­жен­ной па­то­ло­гии, что об­ус­лов­ли­ва­ет в даль­ней­шем раз­ви­тие и рас­прос­т­ра­не­ние ате­рос­к­ле­ро­за и опу­хо­лей.

В на­сто­я­щее вре­мя по­лу­че­ны дан­ные об учас­тии сфин­го­ли­пи­дов в ре­гу­ля­ции ак­тив­нос­ти тром­бо­ци­тов, од­на­ко, их роль в этом про­цес­се из­уче­на не­до­ста­точ­но. Мно­го­чис­лен­ные све­де­ния по­зво­ля­ют с уве­рен­нос­тью су­дить толь­ко о ро­ли сфин­го­зин-1-фос­фа­та(Sph-1-Р) в кон­т­ро­ле ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов, в то вре­мя как дан­ные о ро­ли дру­гих ли­пи­дов этой груп­пы, осо­бен­но ком­п­лек­с­ных сфин­го­ли­пи­дов, край­не огра­ни­че­ны. По­это­му на­сто­я­щий об­зор по­свя­щен ана­ли­зу учас­тия ком­п­лек­с­ных сфин­го­ли­пи­дов в ре­гу­ля­ции ак­тив­нос­ти тром­бо­ци­тов, а так­же их ме­та­бо­лиз­му в мем­б­ра­не тром­бо­ци­тов.

Что та­кое сфин­го­ли­пи­ды?

Сфин­го­ли­пи­ды – от­дель­ный класс мо­ле­кул, вклю­ча­ю­щий в се­бя бо­лее трех ты­сяч наи­ме­но­ва­ний, име­ю­щих об­щее струк­тур­ное ос­но­ва­ние – сфин­го­зин (Sph). Сфин­го­ли­пи­ды об­на­ру­же­ны во всех ти­пах кле­ток, под­дер­жи­ва­ют струк­ту­ру и фун­к­ци­о­наль­ную ак­тив­ность плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны, яд­ра и ор­га­нелл. Сфин­го­ли­пи­ды ре­гу­ли­ру­ют фун­к­ци­о­наль­ную ак­тив­ность сер­деч­но-со­су­дис­той сис­те­мы и тром­бо­об­ра­зо­ва­ние. Экс­пор­ти­ру­е­мые тром­бо­ци­та­ми сфин­го­ли­пи­ды Sph-1-Ри сфин­го­зин­фос­фо­хо­лин об­ла­да­ют ва­зо­кон­ст­рик­тор­ны­ми свой­ст­ва­ми и мо­ду­ли­ру­ют со­кра­ти­тель­ную ак­тив­ность глад­ко­мы­шеч­ных кле­ток со­су­дов. Сфин­го­зин­фос­фо­хо­лин дей­ст­ву­ет как про­вос­па­ли­тель­ный ме­ди­а­тор в этих клет­ках [31]. Одна из важ­ных фун­к­ций сфин­го­ли­пи­дов в тром­бо­ци­тах – это учас­тие в от­ве­те на стресс.

Все сфин­го­ли­пи­ды мож­но услов­но раз­де­лить на прос­тые и ком­п­лек­с­ные. Прос­тые сфин­го­ли­пи­ды – Sph, сфин­га­нин, фи­тос­фин­го­зин, це­ра­ми­дид (Cer), яв­ля­ют­ся ре­гу­ля­тор­ны­ми мо­ле­ку­ла­ми и про­во­дят сиг­на­лы внут­ри кле­ток. Все ком­п­лек­с­ные сфин­го­ли­пи­ды яв­ля­ют­ся сфин­гог­ли­ко­конъ­ю­га­та­ми, в ко­то­рых Cer со­е­ди­ня­ет­ся амид­ной свя­зью с раз­лич­ны­ми го­лов­ны­ми груп­па­ми, ко­то­рые и да­ют на­зва­ния ком­п­лек­с­ным Sph: сфин­го­ми­е­ли­ны, ган­г­ли­о­зи­ды, це­реб­ро­зи­ды, суль­фа­ти­ды и т.д.

Сфин­го­ми­е­лин (SM) ло­ка­ли­зу­ет­ся во внеш­нем ­бис­лое плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны и яв­ля­ет­ся её ос­нов­ным ли­пид­ным ком­по­нен­том: на до­лю SM при­хо­дит­ся ~ 13% всех ли­пи­дов или ~ 21% всех фос­фо­ли­пи­дов плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны тром­бо­ци­та [23]. Со­дер­жа­ние SM в мем­б­ра­не тром­бо­ци­тов и эрит­ро­ци­тов прак­ти­чес­ки оди­на­ко­во и на­мно­го пре­вы­ша­ет кон­цен­т­ра­цию SM в лим­фо­ци­тах, ней­т­ро­фи­лах и в ме­га­ка­ри­о­ци­тах [13]. Со­пря­жен­ный с хо­лес­те­ри­ном SM фор­ми­ру­ет ли­пид­ны­е раф­ты и ка­ве­о­лы (см. да­лее), а так­же вхо­дит в со­став мем­б­ран всех ор­га­нелл в клет­ке. SM яв­ля­ет­ся свя­зу­ю­щим зве­ном прак­ти­чес­ки всех сиг­наль­ных пу­тей, ини­ци­и­ру­емых на плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­не, а так­же ис­точ­ни­ком био­ло­ги­чес­ки ак­тив­ных ли­пи­дов.

Гид­ро­лиз SM в плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­не, ка­та­ли­зи­ру­е­мый сфин­го­ми­е­ли­на­зой (SMase), на­зы­ва­ет­ся сфин­го­ми­е­ли­но­вым цик­лом, в ре­зуль­та­те ко­то­ро­го об­ра­зу­ет­ся Cer, из ко­то­ро­го, в свою оче­редь, об­ра­зу­ет­ся Sph; це­ра­мид и сфин­го­зин мо­гут фос­фо­ри­ли­ро­вать­ся в, со­от­вет­ст­вен­но, це­ра­мид-1-фос­фат (Cer-1-Р) и Sph-1-Р, ко­то­рые да­ют на­ча­ло соб­ст­вен­ным сиг­наль­ным пу­тям.

В тром­бо­ци­та­х об­на­ру­жен край­не низ­кий уро­вень био­син­те­за сфин­го­ли­пи­дов, по­это­му п­рос­тые и ком­п­лек­с­ные сфин­го­ли­пи­ды­ им­пор­ти­ру­ют­ся. SM, фос­фа­ти­дил­хо­лин (PC), фос­фа­ти­ди­лэ­та­но­ла­мин (PE) пе­ре­но­сят­ся из ли­поп­ро­те­и­дов (ЛП) с по­мо­щью спе­ци­аль­ных бел­ков – пе­ре­нос­чи­ков на по­вер­х­ность тром­бо­ци­та, где SM под дей­ст­ви­ем SMase кон­вер­ти­ру­ет­ся в Cer и да­лее в Sph.

В экс­пе­ри­мен­тах с ра­ди­оак­тив­ным SM бы­ло по­ка­за­но, что транс­пор­те­ра­ми [3H]SM яв­ля­ют­ся два бел­ка – ос­нов­ной бе­лок тром­бо­ци­тов, а так­же хе­мо­кин СТАР-III (Connective TissueActivating Peptide). СТАР-III – ме­ди­а­тор се­лек­тив­но­го, не­за­ви­си­мо­го от эн­до­ци­то­за транс­пор­та SM из ЛП низкой плотности (ЛПНП) в клет­ки кро­ви, он спе­ци­фи­чес­ки сти­му­ли­ру­ет пе­ре­нос ис­клю­чи­тель­но [3H]SM, но не РС или РЕ, из ЛПНП на мем­б­ра­ны кле­ток кро­ви. Энер­гия ак­ти­ва­ции пред­по­ла­га­ет встра­и­ва­ние SM в гид­ро­фоб­ное мик­ро­ок­ру­же­ние. Ка­та­ли­ти­чес­кое дей­ст­вие СТАР-III бло­ки­ру­ет­ся ге­па­ри­ном. Им­пор­ти­ро­ван­ный [3H]SM быс­т­ро гид­ро­ли­зу­ет­ся с об­ра­зо­ва­ни­ем Cer и Sph, что по­зво­ля­ет мо­ду­ли­ро­вать сиг­наль­ные пу­ти сфин­го­ли­пи­дов. Об­мен [3H]SM меж­ду ли­пид­ны­ми ве­зи­ку­ла­ми и тром­бо­ци­та­ми уско­ря­ет су­пер­на­тант, по­лу­чен­ный от тром­бо­ци­тов, ак­ти­ви­ро­ван­ных тром­би­ном [35].

При пе­ре­но­се SM из ЛПНП че­рез 5 ми­нут уро­вень Cer дос­ти­га­ет 4,5нМ х 106 тром­бо­ци­тов.

По срав­не­нию с дру­ги­ми клет­ка­ми, тром­бо­ци­ты пре­иму­щес­т­вен­но кон­вер­ти­ру­ют ис­ход­ный SM в Sph-1-P. Пик­ уров­ня Sph дос­ти­га­ет мак­си­му­ма че­рез 10 ми­нут, а уро­вень Sph-1-P по­вы­ша­ет­ся в 20 раз по срав­не­нию с кон­т­ро­лем. Если срав­ни­вать с клет­ка­ми фиб­роб­лас­тов хо­мяч­ков, то в них на­блю­да­ет­ся толь­ко 2-крат­ное по­вы­ше­ние уров­ня Sph и Sph-1-P че­рез 30 ми­нут, что воз­вра­ща­ет­ся к ис­ход­но­му уров­ню че­рез 3 ча­са [38]. Тром­бо­ци­ты – ос­нов­ной ис­точ­ник Sph-1-P в сы­во­рот­ке кро­ви. При ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­ты вы­де­ля­ют тром­бин и Sph-1-P, ко­то­рые си­нер­гич­но по­вы­ша­ют син­тез тка­не­во­го фак­то­ра (TF) клет­ка­ми эн­до­те­лия. Sph-1-P по­тен­ци­ру­ет тром­бин-за­ви­си­мую про­дук­цию TF на уров­не транс­крип­ции. При по­тен­ци­ро­ва­нии дей­ст­вии тром­би­на Sph-1-P ак­ти­ви­ру­ет сиг­наль­ный путь с учас­ти­ем ки­наз ERK1/2, 


NF-kB, а так­же по­вы­ша­ет экс­прес­сию ге­нов edg-1 и edg-3. Дей­ст­вие Sph-1-P на тром­бо­ци­ты спе­ци­фич­но и не за­ме­ня­ет­ся эф­фек­та­ми ли­зо­фос­фа­тид­ной кис­ло­ты, ли­зо­фос­фа­ти­дил­хо­ли­на, Sph или С2-це­ра­ми­да [37].

В тром­бо­ци­тах об­ра­зо­ва­ние [3H]SM из эк­зо­ген­но­го [3H]Sph по­ка­за­но в лю­бых усло­ви­ях, од­на­ко, из Sph пре­иму­щес­т­вен­но об­ра­зу­ет­ся Sph-1-P, и толь­ко при его из­быт­ке на­чи­на­ет­ся син­тез de novo (Sph>Cer>SM) [16, 43]. Так как син­тез сфин­го­ли­пи­дов de novo в тром­бо­ци­тах со­став­ля­ет не бо­лее 5% от нор­мы, но по­треб­ность в ком­п­лек­с­ных сфин­го­ли­пи­дах вы­со­ка, по­это­му син­тез их на­чи­на­ет­ся со SM, ад­сор­би­ру­е­мо­го из ЛП. В тром­бо­ци­тах кро­ли­ка SM се­лек­тив­но ин­ги­би­ру­ет ак­тив­ность 12-ли­пок­си­ге­на­зы, сни­жа­ет фор­ми­ро­ва­ние 12-гид­ро­кси-5,8,10,14-эй­ко­за­тет­ра­е­но­вой кис­ло­ты, не­мно­го по­вы­ша­ет уро­вень тром­бок­са­на В2 и об­ра­зо­ва­ние 12-гид­ро­кси-5,8,10-геп­та­де­кат­ри­е­но­вой кис­ло­ты [11].

Ли­пид­ные мик­ро­до­ме­ны и их роль 
в пе­ре­да­че сиг­на­лов в тром­бо­ци­тах

Плаз­ма­ти­чес­кая мем­б­ра­на кле­ток мле­ко­пи­та­ю­щих вклю­ча­ет в се­бя ком­п­лек­с­ные гли­ко­ли­пи­ды, сфин­го­ли­пи­ды, гли­коп­ро­те­и­ны и дру­гие мак­ро­мо­ле­ку­лы, под­виж­ное со­сто­я­ние ко­то­рых по­зво­ля­ет оп­ти­маль­но от­ве­чать на экс­трак­ле­точ­ные сиг­на­лы. Гли­кос­фин­го­ли­пид­ны­е ­мик­ро­до­ме­ны­ диа­мет­ром 40–100 нм, вы­де­ля­е­мые во фрак­ции ЛПНП при гра­ди­ен­т­ном цен­т­ри­фу­ги­ро­ва­нии мем­б­ран кле­ток, об­ра­бо­тан­ных не­ион­ны­ми де­тер­ген­та­ми, и обо­га­щен­ные SM и хо­лес­те­ри­ном (ХС), на­зы­ва­ют­ся раф­та­ми. Со­от­но­ше­ние ХС и SM в де­тер­гент-ре­зис­тен­т­ной мем­б­ран­ной фрак­ции со­став­ля­ет 50% к 20%. В на­сто­я­щее вре­мя су­щес­т­ву­ет раз­гра­ни­че­ние раф­тов от ка­ве­ол, по­след­ние фор­ми­ру­ют­ся пу­тем свя­зы­ва­ния мем­б­ран­ных­ с­фин­го­ли­пи­дов оли­го­мер­ным ком­п­лек­сом ка­ве­о­ли­на-1. В обо­их слу­ча­ях – это осо­бое со­сто­я­ние плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны, струк­тур­ную ос­но­ву ко­то­ро­го фор­ми­ру­ют ХС и SM, а об­ра­зо­ван­ный из SM це­ра­мид соз­да­ет усло­вие для из­ме­не­ния фи­зи­чес­ких свойств мем­б­ра­ны и для фа­зо­вых пе­ре­хо­дов [33].

Ла­те­раль­ная сег­ре­га­ция до­ме­нов про­ис­хо­дит при из­ме­не­нии фи­зи­ко-хи­ми­чес­ких свойств мем­б­ра­ны и да­ет воз­мож­ность кон­цен­т­ри­ро­вать в ли­пид­ных мик­ро­до­ме­нах ре­цеп­то­ры и ас­со­ци­и­ро­ван­ные с ни­ми ки­на­зы и фос­фа­та­зы, не­об­хо­ди­мые для про­ве­де­ния сиг­на­лов в клет­ку. Элек­т­ро­про­во­ди­мость плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны кле­ток за­ви­сит от со­от­но­ше­ния ли­пи­дов в раф­тах, сни­жа­ет­ся в при­сут­ст­вии ли­пи­дов из раф­тов по срав­не­нию с дру­ги­ми ли­пи­да­ми клет­ки, ко­то­рые пре­иму­щес­т­вен­но соз­да­ют жид­ко-ори­ен­ти­ро­ван­ную фа­зу в мем­б­ра­нах. Ла­те­раль­ная диф­фу­зия сни­жа­ет­ся при до­бав­ле­нии в мем­б­ра­ну аг­ре­га­тов пеп­ти­дов [9].

Кри­тич­ным для под­дер­жа­ния раф­тов яв­ля­ет­ся со­от­но­ше­ние ли­пи­дов, преж­де все­го, от­но­ше­ние уров­ня ХС к SM, а так­же со­дер­жа­ние фос­фо­ли­пи­дов [15]. Акти­ва­ция сфин­го­ми­е­ли­но­во­го цик­ла и гра­ди­ен­т­ное ло­каль­ное на­коп­ле­ние це­ра­ми­да об­ус­лов­ли­ва­ет из­ме­не­ние струк­ту­ры ли­пид­ных мик­ро­до­ме­нов и фи­зи­чес­ких свойств плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны. Це­ра­мид ре­гу­ли­ру­ет об­ра­зо­ва­ние клас­те­ров ре­цеп­то­ров на по­вер­х­нос­ти мем­б­ра­ны по­сле рас­поз­на­ва­ния ли­ган­дов, ре­гу­ли­ру­ет кеп­пинг и фор­ми­ро­ва­ние эн­до­сом.

По­те­ря 35% все­го ХС тром­бо­ци­тов со­от­вет­ст­ву­ет по­те­ре 75% ХС раф­тов, что пол­нос­тью бло­ки­ру­ет свя­зы­ва­ние спе­ци­фи­чес­ких мар­ке­ров с раф­та­ми [39]. По­те­ря ХС при­во­дит к сни­же­нию дли­тель­нос­ти аг­ре­га­ции тром­бо­ци­тов при сти­му­ля­ции АДФ че­рез со­пря­жен­ные с G-бел­ка­ми ре­цеп­то­ры, ко­то­рые обо­зна­ча­ют­ся как P2Y1 и P2Y12, и сни­жа­ет P2Y12-за­ви­си­мое ин­ги­би­ро­ва­ние об­ра­зо­ва­ния цАМФ в тром­бо­ци­тах. Вос­ста­нов­ле­ние уров­ня ХС по­сле его по­те­ри вос­ста­нав­ли­ва­ет АДФ-за­ви­си­мую аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов. Сни­же­ние уров­ня ХС в плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­не на 50% ин­ги­би­ру­ет об­ра­зо­ва­ние Cer и сиг­наль­ный путь JNK ки­на­зы (c-Jun Nuclear Kinase) [7].

Ста­ти­ны, в час­т­нос­ти ро­зу­вас­та­тин, ока­зы­ва­ют вли­я­ние на вза­и­мо­дей­ст­вие тром­бо­ци­тов с ак­ти­ви­ро­ван­ны­ми суб­стра­та­ми. В экс­пе­ри­мен­те бы­ли ото­бра­ны тром­бо­ци­ты, по­лу­чен­ные по­сле пер­фу­зии кро­ви че­рез кол­ла­ген I ти­па, эти тром­бо­ци­ты бы­ли да­лее ад­сор­би­ро­ва­ны на раз­лич­ных бел­ках и за­тем под­вер­г­ну­ты двух­мер­но­му элек­т­ро­фо­ре­зу. Бло­ка­да 3-гид­ро­кси-3-ме­тил­г­лю­та­рил-ко­эн­зим-А ре­дук­та­зы су­щес­т­вен­но сни­жа­ет де­по­ни­ро­ва­ние тром­бо­ци­тов и мо­ду­ли­ру­ет экс­прес­сию 18 бел­ков тром­бо­ци­тов, в том чис­ле ин­ги­би­ру­ет пе­ре­ме­ще­ние стрес­со­во­го бел­ка GRP78 (Glucose Related Protein 78), в нор­ме со­пря­жен­но­го с эн­доп­лаз­ма­ти­чес­ким ре­ти­ку­лу­мом, и его экс­прес­сию на по­вер­х­нос­ти тром­бо­ци­тов по­сле ак­ти­ва­ции кол­ла­ге­ном, где он вза­и­мо­дей­ст­ву­ет с TF. Если за­бло­ки­ро­вать пе­ре­ме­ще­ние GRP78 на по­вер­х­ность тром­бо­ци­та, то зна­чи­тель­но по­вы­ша­ет­ся про­ко­а­гу­лян­т­ная ак­тив­ность TF и сни­жа­ет­ся вре­мя рет­рак­ции сгус­т­ка [29].

Флу­о­рес­цен­т­ная крас­ка 1,1’-dioctadecyl-3,3,3’,3’-tetra-methyl-indocarbocyanineperchlorate (dil-С (18:0)) пре­иму­щес­т­вен­но встра­и­ва­ет­ся в гель-по­доб­ные ли­пид­ные до­ме­ны, что по­зво­ля­ет ви­зу­а­ли­зи­ро­вать фа­зо­вый пе­ре­ход в ли­пид­ных мем­б­ра­нах. В ли­пид­ной сме­си­ ион­но­го ли­пи­да 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (POPC), SM и ХС, крас­ка dil-С (18:0) рас­пре­де­ле­на не­го­мо­ген­но при t°+24°С, но не при t°+37°С, что от­ра­жа­ет фа­зо­вое из­ме­не­ние мем­б­ра­ны тром­бо­ци­тов и пред­по­ла­га­ет воз­мож­ность фор­ми­ро­ва­ния боль­ших ли­пид­ных до­ме­нов при низ­кой тем­пе­ра­ту­ре, так как мак­ро­ско­пи­чес­кие до­ме­ны по­яв­ля­ют­ся в на­руж­ном бис­лое плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны тром­бо­ци­тов толь­ко при низ­кой тем­пе­ра­ту­ре. Па­де­ние уров­ня ХС в тром­бо­ци­тах на 15 М% кри­тич­но для фор­ми­ро­ва­ния боль­ших до­ме­нов при сни­же­нии тем­пе­ра­ту­ры окру­жа­ю­щей сре­ды [3].

При ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов че­ло­ве­ка хо­ло­дом или аго­нис­та­ми, раф­ты со­еди­ня­ют­ся в ви­ди­мые аг­ре­га­ты, что мо­жет быть на­ру­ше­но сни­же­ни­ем кон­цен­т­ра­ции мем­б­ран­но­го ХС. Фа­зо­вый пе­ре­ход в тром­бо­ци­тах на­сту­па­ет при t°~ +30°С, что опре­де­ле­но как пе­ре­ход раф­тов из жид­ко-ори­ен­ти­ро­ван­ной фа­зы. Сле­ду­ю­щий фа­зо­вый пе­ре­ход мо­жет быть при t° ~ +15°С. Сни­же­ние уров­ня ХС в мем­б­ра­не тром­бо­ци­тов об­ус­лов­ли­ва­ет фа­зо­вые пе­ре­хо­ды при зна­чи­тель­но бо­лее вы­со­кой тем­пе­ра­ту­ре. Агре­га­ция раф­тов – ди­на­ми­чес­кий, об­ра­ти­мый фи­зи­о­ло­ги­чес­кий про­цесс, ини­ци­и­ру­емый при ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов [14].

В раф­тах плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны спе­ци­фи­чес­ки ло­ка­ли­зу­ют­ся ре­цеп­то­ры к мус­ка­ри­ну и бра­ди­ки­ни­ну-В2, a- и b-ад­ре­нер­ги­чес­кие ре­цеп­то­ры, ре­цеп­тор PDGF (Platelet DerivedGrowth Factor), ре­цеп­то­ры хе­мо­ки­нов, Ca2+ ак­ти­ви­ро­ван­ные K+ ка­на­лы, бел­ки, ас­со­ци­и­ро­ван­ные с каль­ци­е­вы­ми сиг­на­ла­ми. Ряд ре­цеп­то­ров и сиг­наль­ных мо­ле­кул мо­гут ло­ка­ли­зо­вать­ся как в раф­тах, так и в ка­ве­о­лах: к ним от­но­сят­ся ан­ги­о­тен­зин II, се­ро­то­нин, ок­си­то­цин, ре­цеп­тор EGF (Epidermal Growth Factor), воль­таж-за­ви­си­мые K+ ка­на­лы, про­те­ин­ки­на­за С (PKC), фос­фо­ли­па­за С (PLC). Спе­ци­фи­чес­кая ло­ка­ли­за­ция ре­цеп­то­ров и сиг­наль­ных мо­ле­кул толь­ко в ка­ве­о­лах по­ка­за­на для АТФ-чув­ст­ви­тель­ных K+ ка­на­лов, Ca2+ чув­ст­ви­тель­ных ре­цеп­то­ров, хо­ле­цис­то­ки­ни­на, эн­до­те­ли­аль­ной NO-син­та­зы, эф­фек­то­ра Ca2+ сиг­на­лов Homerи ря­да дру­гих мо­ле­кул [32].

Ком­п­лекс GpVI/FcgRIIa – один из ре­цеп­то­ров кол­ла­ге­на на тром­бо­ци­тах. Акти­ва­ция тром­бо­ци­тов че­рез GpVI/FcgRIIa про­ис­хо­дит в тех мик­ро­до­ме­нах, где име­ют­ся все спе­ци­фи­чес­кие бел­ки дан­но­го сиг­наль­но­го пу­ти. При свя­зы­ва­нии ре­цеп­то­ра FcgRIIa по­вы­ша­ет­ся уро­вень це­ра­ми­да, из­ме­ня­ет­ся фи­зи­чес­кое со­сто­я­ние мем­б­ра­ны, в раф­ты пе­ре­ме­ща­ют­ся РКСd и Raf-1, ак­ти­ви­ру­ет­ся сиг­наль­ный путь МАРК (ми­то­ген-ак­ти­ви­ро­ван­ной про­те­ин­ки­на­зы), что ре­гу­ли­ру­ет фа­го­ци­тоз. Сфин­го­ми­е­ли­но­вый цикл не­об­хо­дим для про­ве­де­ния сиг­на­лов в тром­бо­ци­тах при кон­так­те с бак­те­ри­я­ми. Вза­и­мо­дей­ст­вие с ти­ро­зин­ки­на­зой Syk со­пря­га­ет сиг­наль­ные пу­ти GpVI и бел­ков ци­тос­ке­ле­та [36].

Ре­цеп­тор FcgRIIa тром­бо­ци­тов ко-ло­ка­ли­зу­ет­ся в ли­пид­ных раф­тах с дру­ги­ми ре­цеп­то­ра­ми (RhoA и ARF1) и фер­мен­та­ми, в час­т­нос­ти, с фос­фо­ли­па­зой D (PLD). Ге­те­рот­ри­мер­ные G-со­пря­жен­ные ре­цеп­то­ры так­же на­хо­дят­ся в раф­тах. Здесь же про­ис­хо­дит ак­тив­ный ме­та­бо­лизм фос­фо­и­но­зи­то­ла и ло­каль­но фор­ми­ру­ет­ся фос­фо­и­но­зи­тол-3-фос­фат [4]. Дей­ст­вие аго­нис­тов, тре­бу­ю­щих ак­ти­ва­ции GaI бел­ков, по­ка­зы­ва­ет зна­чи­тель­ную по­те­рю аг­ре­га­ции и сек­ре­ции, ко­то­рые вос­ста­нав­ли­ва­ют­ся при од­но­вре­мен­ной сти­му­ля­ции Ga2-со­пря­жен­ным аго­нис­том эпи­неф­ри­ном. При по­те­ре ХС в тром­бо­ци­тах, GaI пре­иму­щес­т­вен­но ло­ка­ли­зу­ют­ся в ли­пид­ных раф­тах, ко­то­рые не­об­хо­ди­мы для АДФ-за­ви­си­мой ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов [33].

В ак­ти­ви­ро­ван­ных тром­бо­ци­тах ком­п­лекс GpIb/GpIX/ GpV спо­соб­ст­ву­ет при­вле­че­нию в раф­ты фак­то­ра XI. Для оп­ти­маль­но­го свя­зы­ва­ния фак­то­ра XI с мем­б­ра­ной и раф­та­ми не­об­хо­дим прот­ром­бин и Са2+ или ки­ни­но­ген и Zn2+. Фак­тор XI встра­и­ва­ет­ся в мем­б­ра­ну за счет Apple-3 до­ме­на, ко­то­рый так­же опре­де­ля­ет его дис­со­ци­а­цию из мем­б­ра­ны. По­те­ря ХС пол­нос­тью пре­пят­ст­ву­ет свя­зы­ва­нию фак­то­ра XI с раф­та­ми и сни­жа­ет ско­рость ак­ти­ва­ции тром­би­на на 85% [2].

Мо­ле­ку­ла гли­кос­фин­го­ли­пи­да (GSL) со­сто­и­т из гид­ро­фоб­но­го ос­тат­ка це­ра­ми­да, ко­то­рый как якорь удер­жи­ва­ет мо­ле­ку­лу GSL в мем­б­ра­не, и гид­ро­филь­но­го остат­ка оли­го­са­ха­ри­да, на­прав­лен­но­го в сто­ро­ну от ор­га­нел­лы к ци­то­зо­лю [21]. Су­щес­т­ву­ют раз­ные спо­со­бы син­те­за GSL:

1) син­тез de novo, ког­да оста­ток оли­го­са­ха­ри­да при­со­е­ди­ня­ет­ся к Cer, со­дер­жа­ще­му сфин­га­нин (ди­гид­рос­фин­го­зин), ко­то­рый да­ет 50–90% ком­п­лек­с­ных сфин­го­ли­пи­дов. Пред­шес­т­вен­ни­ка­ми в био­син­те­зе GSL яв­ля­ют­ся глю­ко­зил­це­ра­ми­ды (GlcCer), в том чис­ле GlcCer-2, GlcCer-3. Ин­ги­би­тор sGlcCer сни­жа­ет син­тез ган­г­ли­о­зи­дов на 90%, а гли­кос­фин­го­ли­пи­дов – на 65% [1].

2) гид­ро­лиз ком­п­лек­с­ных с­фин­го­ли­пидов, ког­да к вы­сво­бож­да­е­мо­му Cer при­со­е­ди­ня­ет­ся дру­гой оста­ток са­ха­ра. Об­на­ру­же­на за­ко­но­мер­ность, свя­зан­ная со ско­рос­тью ме­та­бо­лиз­ма сфин­го­ли­пи­дов и ско­рос­тью де­ле­ния клет­ки: для быс­т­ро де­ля­щих­ся кле­ток не­об­хо­дим син­тез de novo; од­на­ко, ес­ли не­об­хо­ди­мость в син­те­зе GSL низ­кая (на­при­мер, в тром­бо­ци­тах), GSL син­те­зи­ру­ют­ся пре­иму­щес­т­вен­но из пред­шес­т­вен­ни­ков, то есть под­вер­га­ю­щих­ся гид­ро­ли­зу ком­п­лек­с­ных сфин­го­ли­пи­дов [12].

3) син­тез GSL в эн­до­сом­ных путях. В ли­зо­со­мах са­по­зи­ны ка­та­ли­зи­ру­ют би­о­де­гра­да­цию GSL кис­лы­ми гид­ро­ла­за­ми. Для тром­бо­ци­тов этот этап ме­та­бо­лиз­ма име­ет зна­че­ние, так как син­тез GSL в тром­бо­ци­тах мо­жет про­хо­дить в эн­до­со­мах и ран­них ли­зо­со­мах из пред­шес­т­ву­ю­щих ком­п­лек­с­ных GSL [21].

Об­ра­зо­ва­ние Ли­зо-GSL из GSL ка­та­ли­зи­ру­ет­ся це­ра­мид-N-де­аце­ти­ла­зой, рас­щеп­ля­ю­щей N-ациль­ную связь меж­ду жир­ной кис­ло­той и сфин­го­ид­ным ос­но­ва­ни­ем в GSL.

Сфин­го­зин­фос­фо­рил­хо­лин (SPC) – ме­ди­а­тор вос­па­ле­ния при ва­зос­паз­ме и суб­арах­но­и­даль­ных кро­во­те­че­ни­ях, он ре­гу­ли­ру­ет ан­ги­о­ген­ный от­вет в цен­т­раль­ной нер­в­ной сис­те­ме. SPC ак­ти­ви­ру­ет р38 МАРК, фак­тор транс­крип­ции NF-kB, ССААТ-эн­хан­сер-свя­зы­ва­ю­щий бе­лок. SPC по­вы­ша­ет вы­ход МСР-1 (мо­но­ци­тар­но­го хе­мо­ат­трак­тан­т­но­го бел­ка-1), ко­то­рый ре­гу­ли­ру­ет про­цес­сы вос­па­ле­ния в со­су­дах моз­га [41]. SPC ин­ду­ци­ру­ет диф­фе­рен­ци­ров­ку кле­ток эн­до­те­лия ка­пил­ля­ров че­ло­ве­ка. Гид­ро­лиз SPC при­во­дит к об­ра­зо­ва­нию Sph и Sph-1-P, ко­то­рый при рас­поз­на­ва­нии его ре­цеп­то­ра Edg-1 ин­ду­ци­ру­ет хе­мо­так­сис, миг­ра­цию и мор­фо­ге­нез кле­ток эн­до­те­лия; этот эф­фект срав­ним с дей­ст­ви­ем VEGF (VascularEndothelial Growth Factor) [5].

При ате­рос­к­ле­ро­зе в ин­ти­ме аор­ты че­ло­ве­ка из­ме­ня­ют­ся уро­вень GSL и ак­тив­ность гли­кос­фин­го­ли­пид-гли­ко­зил­тран­с­фе­ра­зы. В ате­рос­к­ле­ро­ти­чес­кой бляш­ке уро­вень GlcCer mг/мг ХС в 28 раз вы­ше, и 7 раз вы­ше в mг/мг об­щих фос­фо­ли­пи­дов по срав­не­нию с нор­маль­ной ин­ти­мой аор­ты, при этом уро­вень лак­то­зил­це­ра­ми­да (LacCer) по­вы­шен, со­от­вет­ст­вен­но, в 5 и в 4 ра­за. LacCer из ате­рос­к­ле­ро­ти­чес­ких бля­шек по­вы­ша­ет ско­рость про­ли­фе­ра­ции глад­ко­мы­шеч­ных кле­ток со­су­дов в ~3 ра­за по срав­не­нию с LacCer из ин­ти­мы нор­маль­ных со­су­дов, что опре­де­ля­ет­ся по­вы­шен­ной до­лей жир­ных кис­лот С16:0, С22:1 и С24:0 в мо­ле­ку­ле LacCer при ате­рос­к­ле­ро­зе [8].

Ней­т­раль­ные GSL мем­б­ра­ны т­ром­бо­ци­тов, об­ла­да­ю­щие ак­тив­нос­тью ан­ти­ге­нов групп кро­ви, при­ни­ма­ют учас­тие в раз­ви­тии ауто­им­мун­ной тром­бо­ци­то­пе­нии [10].

Ган­г­ли­о­зи­ды – гли­кос­фин­го­ли­пи­ды, со­дер­жа­щи­е си­ало­вую кис­ло­ту. В по­ко­я­щих­ся тром­бо­ци­тах ос­нов­ным ган­г­ли­о­зи­дом яв­ля­ет­ся GM3, из ко­то­ро­го при ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов об­ра­зу­ет­ся ган­г­ли­о­зид GD3. Тран­зи­тор­ное по­яв­ле­ние GD3 в раф­тах плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны тром­бо­ци­тов об­ус­лов­ли­ва­ет его ас­со­ци­а­цию с ти­ро­зин­ки­на­за­ми Src, Lyn, свя­зы­ва­ние с Fcg ре­цеп­то­ром и по­сле­ду­ю­щее по­вы­ше­ние экс­прес­сии ре­цеп­то­ра CD32 [24]. Ган­г­ли­о­зид GD3 тром­бо­ци­тов со­дер­жит a2-8-сцеп­лен­ную си­а­ло­вую кис­ло­ту, ко­то­рая рас­поз­на­ет бел­ки PbIА и PbIB, ко­ди­ру­е­мые бак­те­ри­о­фа­га­ми и экс­прес­си­ру­е­мые на по­вер­х­нос­ти S.mitis ли­нии F100 [28]. GD3 сни­жа­ет уро­вень глю­та­ти­о­на в ми­то­хон­д­ри­ях тром­бо­ци­тов и вы­зы­ва­ет ми­то­хон­д­ри­аль­ные на­ру­ше­ния, то есть ра­бо­та­ет как фак­тор апоп­то­за. Ган­г­ли­о­зид Gb3 рас­поз­на­ет Ши­га-по­доб­ный ток­син 3tx1, про­ду­ци­ру­е­мый E.coli. Экс­прес­сия Gb3 ре­гу­ли­ру­ет вза­и­мо­дей­ст­вие тром­бо­ци­тов с лей­ко­ци­та­ми в плаз­ме кро­ви [42].

Ган­г­ли­о­зи­ды в 2,5 ра­за по­вы­ша­ют ад­ге­зию тром­бо­ци­тов к кол­ла­ге­ну при уси­ле­нии ско­рос­ти кро­во­то­ка. Пред­ва­ри­тель­ная об­ра­бот­ка ган­г­ли­о­зи­да­ми по­вы­ша­ет ас­со­ци­а­цию тром­бо­ци­тов с клет­ка­ми ней­роб­лас­то­мы и их при­креп­ле­ние к эн­до­те­лию [19]. Экс­трак­ле­точ­ны­е ган­г­ли­о­зи­ды об­ла­да­ют эф­фек­том рос­то­вых фак­то­ров, так как мо­гут рас­поз­на­вать их ре­цеп­то­ры (в том чис­ле FGF (Fibroblast Growth Factor), IGF-1 (Insulin-like Growth Factor), PDGF) и ре­гу­ли­ро­вать сиг­наль­ные пу­ти [22].

На тром­бо­ци­тах че­ло­ве­ка об­на­ру­же­ны 5 ган­г­ли­о­зи­дов с ак­тив­нос­тью груп­пы кро­ви А, ко­то­рые вы­сту­па­ют в ро­ли ал­ло­ан­ти­ге­нов и ауто­ан­ти­ге­нов к при­род­ным изо­ге­маг­глю­ти­ни­нам; их си­а­лил-А свя­зи чув­ст­ви­тель­ны к дей­ст­вию эн­дог­ли­ко­це­ра­ми­да­зы и ней­ра­ми­ни­да­зы. В до­пол­не­ние к си­а­лил-iI и си­а­лил-Le(x)ган­г­ли­о­зи­дам, тром­бо­ци­ты с ак­тив­нос­тью груп­пы кро­ви А мо­гут од­но­вре­мен­но экс­прес­си­ро­вать ган­г­ли­о­зи­ды с LKE ак­тив­нос­тью, в час­т­нос­ти, си­а­лил­га­лак­то­зил­г­ло­бо­зид [10].

В ме­га­ка­ри­о­ци­тах, сти­му­ли­ро­ван­ных фор­бо­ло­вым эфи­ром, мем­б­ран­на­я ­си­али­да­за Neu3 спо­соб­ст­ву­ет де­гра­да­ци­и ­си­ало­вой кис­ло­ты плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны, что ин­ги­би­ру­ет сиг­наль­ный путь PKC/ERK/p38MAPK, сни­жа­ет экс­прес­сию ре­цеп­то­ров CD41b и ин­ги­би­ру­ет диф­фе­рен­ци­ров­ку ме­га­ка­ри­о­ци­тов [20].

Суль­фа­ти­ды – суль­фа­ти­ро­ван­ные гли­кос­фин­го­ли­пи­ды – ло­ка­ли­зу­ют­ся в ви­де круп­ных клас­те­ров в цен­т­ре по­вер­х­нос­ти тром­бо­ци­та, рас­поз­на­ют мо­ле­ку­лы ад­ге­зии (Р-се­лек­тин, ла­ми­нин, тром­бос­пон­дин, фак­то­ра фон Вил­либ­ран­д­та) и ре­гу­ли­ру­ет ад­ге­зию кле­ток кро­ви и фак­то­ров свер­ты­ва­ния.

Суль­фа­ти­ды – при­род­ны­е­ ли­ган­ды Р-се­лек­ти­на; опре­де­ля­ю­щие ад­ге­зию и фор­ми­ро­ва­ние ста­биль­ных аг­ре­га­тов тром­бо­ци­тов [25]. Суль­фа­ти­ды по­вы­ша­ют экс­прес­сию Р-се­лек­ти­на на тром­бо­ци­тах, по­вы­ша­ют ак­ти­ва­цию ре­цеп­то­ра GPIIb/IIIR (PAC-1эпи­топ) и уси­ли­ва­ют его сиг­нал; пред­ва­ри­тель­ная ак­ти­ва­ция тром­бо­ци­тов не­об­хо­ди­ма для то­го, что­бы суль­фа­ти­ды по­вы­си­ли аг­ре­га­цию тром­би­на с тром­бо­ци­та­ми в плаз­ме. За счет рас­поз­на­ва­ния Р-се­лек­ти­на ­суль­фа­ти­ды уси­ли­ва­ют аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов с лей­ко­ци­та­ми.

Суль­фа­ти­ды ак­ти­ви­ру­ют сиг­наль­ный путь Mac-1 (CD11b/CD18), что на­блю­да­ет­ся при ис­тон­че­нии нео­ин­ти­мы по­вреж­ден­ных со­су­дов, при рес­те­но­зе по­сле стен­ти­ро­ва­ния, а так­же при вос­па­ле­нии [27]. По­вы­ше­ние уров­ня суль­фа­ти­дов в плаз­ме кро­ви кор­ре­ли­ру­ет с по­вы­ше­ни­ем экс­прес­сии Р-се­лек­ти­на на тром­бо­ци­тах и по­вы­ше­нии экс­прес­сии ре­цеп­то­ра Мас-1 на ней­т­ро­фи­лах, по­след­нее мо­жет быть не толь­ко за счет по­вы­ше­ния экс­прес­сии L- и Р-се­лек­ти­нов, но и под дей­ст­ви­ем аго­нис­та ре­цеп­то­ров [18, 34].

В экс­пе­ри­мен­те мы­шам по­сле фо­то­хи­ми­чес­ко­го по­вреж­де­ния со­су­дов ­вво­ди­ли суль­фа­ти­ды [1–10 мг/кг мас­сы в день], что уси­ли­ва­ло ад­ге­зию ней­т­ро­фи­лов к мес­ту по­вреж­де­ния, и че­рез 21 день об­ус­лов­ли­ва­ло уве­ли­че­ние объ­е­ма нео­ин­ти­мы со­су­дов. Ме­ха­низ­мом яв­ля­ет­ся сти­му­ля­ция суль­фа­ти­да­ми уров­ня сво­бод­но­го Са2+ в ци­то­зо­ле ней­т­ро­фи­лов, на­коп­ле­ние ней­т­ро­фи­лов в су­бэн­до­те­ли­аль­ном мат­рик­се и их ад­ге­зия с тром­бо­ци­та­ми [34].

Са2+-за­ви­си­мый бе­лок ан­нек­синV свя­зы­ва­ет фос­фа­ти­дил­се­рин на ак­ти­ви­ро­ван­ных тром­бо­ци­тах и клет­ках эн­до­те­лия и ак­ти­ви­ру­ет фак­тор X и прот­ром­бин. Ан­нек­синV так­же свя­зы­ва­ет суль­фа­ти­ды в при­сут­ст­вии ионов Са2+ и ре­гу­ли­ру­ет ско­рость ко­а­гу­ля­ции. [17]. На по­вер­х­нос­ти тром­бо­ци­тов суль­фа­ти­ды вза­и­мо­дей­ст­ву­ют с ко­а­гу­лян­та­ми, учас­т­ву­ют в ак­ти­ва­ции фак­то­ра XII, ин­ги­би­ру­ют ад­ге­зию фак­то­ра фон Вил­либ­ран­д­та (FvW) к тром­бо­ци­там в цир­ку­ли­ру­ю­щей кро­ви при стрес­се [6]. Свя­зы­ва­ние FvW с суль­фа­ти­да­ми про­ис­хо­дит в А1 до­ме­не с учас­ти­ем Arg1392, Arg1395, Arg1399и Lys1423 в сай­те, ко­то­рый так­же рас­поз­на­ет ре­цеп­тор тром­бо­ци­тов GPIb[30]. Бе­лок плаз­мы кро­ви b2GPIсвя­зы­ва­ет ани­он­ные фос­фо­ли­пи­ды, а так­же фор­ми­ру­ет ком­п­лекс с суль­фа­ти­да­ми в за­ви­си­мос­ти от кон­цен­т­ра­ции [26].

Один их не­га­тив­ных ре­гу­ля­то­ров аг­ре­га­ции тром­бо­ци­тов – Dab2 (Disabled-2), по­яв­ля­ет­ся на по­вер­х­нос­ти при ак­ти­ва­ции тром­бо­ци­тов, име­ет фос­фо­ти­ро­зин-свя­зы­ва­ю­щий до­мен (РТВ), кон­ку­ри­ру­ю­щий с фиб­ри­но­ге­ном за aIIbb3 ре­цеп­тор. N-кон­це­вой до­мен бел­ка Dab2, вклю­ча­ю­щий РТВ, спе­ци­фи­чес­ки вза­и­мо­дей­ст­ву­ет с суль­фа­ти­да­ми. Это свя­зы­ва­ние об­ус­лов­ле­но дву­мя кон­сер­ва­тив­ны­ми по­сле­до­ва­тель­нос­тя­ми, меж­ду ко­то­ры­ми про­ис­хо­дит раз­рыв при ак­ти­ва­ции кле­ток тром­би­ном. В тром­бо­ци­тах че­ло­ве­ка об­на­ру­же­ны два пу­ла Dab2 – один свя­зы­ва­ет суль­фа­ти­ды, дру­гой – ре­цеп­то­ры ин­тег­ри­нов.

Ба­ланс двух изо­форм Dab2 кон­т­ро­ли­ру­ет про­дол­жи­тель­ность рет­рак­ции сгус­т­ка. Суль­фа­ти­ды на по­вер­х­нос­ти тром­бо­ци­тов при ак­ти­ва­ции рек­ру­ти­ру­ют N-PTB на по­вер­х­ность тром­бо­ци­та, от­де­ля­ют его от ин­тег­ри­но­во­го ре­цеп­то­ра, что при­во­дит к ин­тер­на­ли­за­ции N-PTB ак­тин-за­ви­си­мым пу­тем. Та­ким об­ра­зом, Dab2 ин­ги­би­ру­ет аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов за счет кон­ку­рен­ции с фиб­ри­но­ге­ном за свя­зы­ва­ние с ре­цеп­то­ра­ми ин­тег­ри­нов aIIbb3. Это вза­и­мо­дей­ст­вие мо­ду­ли­ру­ет­ся суль­фа­ти­да­ми на внеш­ней сто­ро­не плаз­ма­ти­чес­кой мем­б­ра­ны. Ре­гу­ля­тор­ная роль Dab2 N-PNB так­же рас­прос­т­ра­ня­ет­ся на ад­ге­зию тром­бо­ци­тов к лей­ко­ци­там и аг­ре­га­цию [40].

Ре­гу­ля­ция ак­тив­нос­ти тром­бо­ци­тов ком­п­лек­с­ны­ми сфин­го­ли­пи­да­ми не огра­ни­чи­ва­ет­ся толь­ко пред­став­лен­ны­ми дан­ны­ми. Сфин­го­ли­пи­ды вы­пол­ня­ют так­же фун­к­цию вто­рич­ных мес­сен­д­же­ров, пре­да­ю­щих ин­фор­ма­цию по сиг­наль­ным пу­тям внут­ри клет­ки, ре­гу­ли­ру­ют про­цес­сы про­ли­фе­ра­ции, вос­па­ле­ния, апоп­то­за, миг­ра­ции, ад­ге­зии, а так­же вну­т­ри­кле­точ­но­го дви­же­ния. Ин­те­рес к сфин­го­ли­пи­дам об­ус­лов­лен так­же тем фак­том, что в на­сто­я­щее вре­мя име­ет­ся ряд мо­ду­ля­то­ров, то есть ак­ти­ва­то­ров и ин­ги­би­то­ров ме­та­бо­лиз­ма сфин­го­ли­пи­дов, что по­зво­ля­ет ре­гу­ли­ро­вать про­цес­сы фи­зи­о­ло­гии тром­бо­ци­тов.*