+7 (727) 250 00 11
+7 (776) 250 05 58

ISSN 2225-806X

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ФИБРОТЕСТА ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Автор: Е. А. Марченко
Место работы: Лаборатория ‘INVIVO’, г. Астана (Казахстан)

Резюме
Несмотря на значимый прогресс в развитии терапевтических методов лечения хронических заболеваний печени остается насущной проблемой точная оценка степени фиброза печени, необходимая для проведения успешного индивидуального менеджмента пациента. Среди неинвазивных методов исследования в клинической практике наибольшую распространенность получили эластометр FibroScan и сывороточные биомаркеры APRI и FibroTest.

Summary
Despite significant progress in the development of therapeutic treatments for chronic liver diseases it remains a challenge accurate assessment of the degree of liver fibrosis, necessary for the successful management of the individual patient. Among the non-invasive methods in clinical practice, the most widely used elastomers FibroScan and serum biomarkers APRI and FibroTest.

Ключевые слова: неинвазивные методы, фиброз, FibroTest
Keywords: non-invasive methods, fibrosis, FibroTest

Одной из актуальных проблем здравоохранения остается такая тяжелая форма патологии печени, как вирусный гепатит С (HCV), распространенность которого в мире составляет 180 млн. человек [1]. В США 1,3% — 1,9% населения страдает HCV -инфекцией, в абсолютных цифрах – 2,7 млн.-3,9 млн. человек поражены данной инфекцией [2]. Хроническая HCV-инфекция ведет к развитию фиброза, цирроза и гепатобилиарной карциномы (HCC), требующих в большинстве случаев трансплантации печени в США [3]. 
Согласно текущим практическим рекомендациям (США) лечение хронической HCV-инфекции должно проводиться только при наличии доказанного достоверно прогрессирующего фиброза печени [1]. Более того, определение стадии фиброза печени является достоверным предиктором смертности [3]. В комплексной оценке пациента до начала терапии биопсия печени является текущим ‘золотым стандартом’ с проведением гистологического исследования и определения степени фиброза. Однако наличие 4 главных недостатков биопсии (выраженные осложнения, ошибка выборки, вариабельность в описании, высокая стоимость) требуют создания ей неинвазивной альтернативы [4, 5]. Так, в 2006 г. во Франции FibroTest и FibroScan были рекомендованы как диагностические методы первой линии, определяющие степень фиброза печени. 

Достоверной альтернативой биопсии в диагностике фиброза у пациентов с хроническим заболеванием печени были признаны такие сывороточные биомаркеры как Fibrotest, индекс отношения аспартаттрансаминаза – тромбоцит (APRI), FIB-4, измерение эластичности печени с помощью FibroScan [6]. Poynard T. et al. определили 5 летнюю прогностическую ценность перечисленных биомаркеров в мета-анализе, включившего все прогностические исследования с опубликованными результатами [7], авторами были использованы ссылки данных базисной биопсии и APRI. Согласно результатам мета-анализа прогностической ценностью обладают только 3 биомаркера: FibroTest (4 исследования; 2,396 пациентов), APRI (5 исследований; 2,422 пациентов), FIB-4 (3 исследования; 1,184 пациентов). Прогноз выживаемости без заболевания печени AUROCs (Areas Under the Receiver Operating Characteristic Curves) составил 0,86 для биопсии (95% конфиденциальный интервал [CI], 0,77-0,95), 0,88 для FibroTest (95% CI, 0,79-0,98), 0,73 для FIB-4 (95% CI, 0,62-0,85), и 0,66 для APRI (95% CI, 0,57-0,75). Прогностическая ценность APRI была достоверно ниже предиктивных возможностей биопсии, со средним расхождением между AUROCs -0,21 (95% CI, –0,33 к – 0,10; P 0,75 — F4 [29].

Данные логистической регрессии, лежащие в основе расчета FibroTest, позволяют провести рациональную классификацию фиброза, подтверждают высокую достоверность FibroTest и гарантируют независимость результатов классификации от ее случайных технических особенностей [20]. 
Как при всех машинных способах исследования, достоверность расчетов, полученных на основе анализа эмпирических данных, зависит от количества и качества этих данных; т.е. эти алгоритмы аналогичны статистической логистической регрессии, но основаны на классификационной эвристике. Они продемонстрировали высокую точность, как в линейных, так и в нелинейных, нестабильных доменах. Для этого классификаторы строятся на основе одного фрагмента базы данных, так называемого ‘train-data’ (‘данные поезда’), который тестируется различными фрагментами всей базы данных, называемыми ‘test-data’ (тестируемая база данных). Для надлежащего процесса индукции оценки признаков каждой выборки предикторы ассоциируются с ее соответствующим классом, также проводится многократное повторение процесса для всех выборок в ‘train-data’. В конце этого процесса каждый класс ассоциируется с комбинацией оценок или оценочными интервалами признаков. 

В исследовании Lau-Corona D. et al. [30] были определены семь правил наиболее точного предиктивного балла фиброза более чем в 75% случаев для F0 и F4. Точность классификации составила 85,1% и составила 18/20 для F0, 9/9 для F0-1, 92/96 для F4. Интересным является факт, что наиболее высока ценность этих предикторов при F4: точное определение было проведено в 90% случаев. Данные результаты подтверждают, что фиброз в конечных стадиях заболевания более прогнозируем, это одинаково относится к неинвазивным маркерам и биопсии печени [6, 31]. Из маркеров, используемых в прогностических расчетах, наибольшей ценностью обладают возраст и α-2 макроглобулин, являющиеся независимыми предикторами. Например, у пациента с F0, с нормальным A2M в возрасте младше 53 лет по данным фибротеста предполагается наличие заболевания умеренной степени, что не требует проведения биопсии печени. Напротив, у пациента с F4 старше 53 лет, с увеличенным A2M предполагается диагноз достоверного фиброза.

Прогрессирование фиброза весьма вариабельно у различных пациентов и даже вариабельно у одного и того же пациента в течение заболевания, причина чего не установлена. Возраст является важным фактором риска для прогрессирования фиброза при хроническом вирусном гепатите как в начале заболевания, так и во время его развития [32-35]. Вероятно, это связано с изменениями экстрацелюлярного матрикса [36, 37], регенерацией печени [38] и механизмами репарации [39]. Поэтому A2M-ингибитор протеазы, главный переносчик цитокинов, синтезированных печеночными звездчатыми клетками и гепатоцитами, является чрезвычайно полезным показателем. Кроме того, его экспрессия может ингибировать ремоделирование матрицы в процессе фиброза [40, 41]. Каждый из предикторов самостоятельного значения не имеет, только в комбинации они доказали свою прогностическую ценность.

К сожалению, FibroTest обладает наиболее низкой предиктивной ценностью в отношении промежуточных стадий фиброза (особенно F3), но даже в этих случаях согласно данным Lau-Corona D. et al. [30] высока возможность предотвращения биопсии печени в промежуточных стадиях заболевания (F1-F3) – в 42% случаев с точностью определения выше 75%. Это является аргументом для включения неинвазивных маркеров фиброза для профильной оценки пациента с хроническим гепатитом C, особенно в случаях, когда проведение биопсии невозможно.
Наиболее популярным является классификационный алгоритм С4.5 (http://www.rulequest.com/Personal/), относящийся к статистическим классификациям и основанный на концепции информационной энтропии. Он позволяет дифференцировать доклинические подгруппы и идентифицировать подклассы быстрого или медленного фиброзирования; расширяет наши возможности в оценке различий видов фиброзирования и улучшить наше понимание прогрессирования фиброза.
Патогенез фиброза, обусловленного HCV-инфекцией, до конца не ясен; фиброз печени может развиться как ответная репарация при ее поражении или воспалении [20]. Очень важна детекция фиброза печени на ранней стадии, до начала развития необратимых изменений. Т.к., биопсия имеет определенные ограничения для проведения и серьезные недостатки, такие как инвазивный характер процедуры и ошибки выборочного исследования [22, 23], необходимы новые надежные и неинвазивные методы оценки фиброза печени, каким является FibroTest. 
В заключение мы представили рисунок со стратегической моделью менеджмента пациентов с фиброзом печени, обусловленного хронической HCV-инфекцией.

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ФИБРОТЕСТА ПРИ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Литература:

1. Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update. Hepatology 2009, 49: 1335–1374.
2. Armstrong G.L., Wasley A., Simard E.P. et al. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Annals of Internal Medicine 2006, 144: 705–714.
3. Bedossa P., Carrat F. Liver biopsy: The best, not the gold standard. Journal of Hepatology 2009, 50: 1–3.
4. Sporea I., Popescu A., Sirli R. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases. World Journal of Gastroenterology 2008, 14:3396–3402.
5. Melita S.H., Lau B., Afdhal N.H., Thomas D.L. Exceeding the limits of liver histology markers. Journal of Hepatology 2009, 50: 36–41.
6. Shaheen A.A.M., Wan A.F., Myers R.P. FibroTest and FibroScan for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: A systematic review of diagnostic test accuracy. American Journal of Gastroenterology 2007, 102: 2589–2600.
7. Poynard T., NgoY., Perrazo H. et al. Prognostic Value of Liver Fibrosis Biomarkers: A Meta-Analysis. Gastroenterology & Hepatology, 2011, Volume 7, Issue 7 July.
8. Poynard T., Morra R., Ingiliz P., et al. Biomarkers of liver fibrosis. Adv Clin Chem. 2008; 46:131-160.
9. Poynard T., Ngo Y., Munteanu M., Thabut D., Ratziu V. Noninvasive markers of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B. Curr Hepat Rep. 2011;10:87-97.
10. Naveau S., Gaude G., Asnacios A., et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology. 2009; 49:97-105.
11. Le Calvez S., Thabut D., Messous D., et al. Fibrotest has higher predictive values than APRI for fibrosis diagnosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2004; 39:862-863.
12. Castera L., Vergniol J., Foucher J., et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005; 128:343-350.
13. Cacoub P., Carrat F., Bedossa P., et al. Comparison of non-invasive liver fibrosis biomarkers in HIV/HCV co-infected patients: the Fibrovic study – ANRS HC02. Hepatol. 2008; 48:765-773.
14. Poynard T., Munteanu M., Ngo Y., et al. ActiTest accuracy for the assessment of histological activity grades in patients with chronic hepatitis C, an overview using Obuchowski measure. Gastroenterol Clin Biol. 2010; 34:388-396.
15. Poynard T., Ngo Y., Munteanu M., et al. Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a meta-analysis of longitudinal studies. Antivir Ther. 2010; 15: 617-631.
16. Costa J.M., Telehin D., Munteanu M., et al. HCV-GenoFibrotest: a combination of viral, liver and genomic (IL28b, ITPA, UGT1A1) biomarkers for predicting treatment response in patients with chronic hepatitis C. Clin Res HepatolGastroenterol. 2011; 35:204-213.
17. Castera L., Foucher J., Bernard P.H., et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology. 2010; 51:828-835.
18.Poynard T., Munteanu M., Deckmyn O., et al. Applicability and precautions of use of liver injury biomarker FibroTest. A reappraisal at 7 years of age. BMC Gastroenterol. 2011; 11:39.
19. Cales P., Oberti F., Michalak S., et al. A novel panel of blood markers to assess the degree of liver fibrosis. Hepatology. 2005; 42:1373-1381.
20. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001; 357: 1069-1075.
21. Poynard T., Imbert-Bismut F., Munteanu M. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis C. Comp Hepatol 2004; 3: 8
22. Boursier J., Bacq Y., Halfon P. Improved diagnostic accuracy of blood tests for severe fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis C. Eur J. Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 28-38.
23. Myers R.P., Benhamou Y., Imbert-Bismut F. Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus co-infected patients. AIDS 2003; 17: 721-725.
24. Halfon P., Bourliere M., Deydier R. Independent prospective multicenter validation of biochemical markers (fibrotest-actitest) for the prediction of liver fibrosis and activity in patients with chronic hepatitis C: the fibropaca study. Am J Gastroenterol 2006; 101: 547-555. 
25. Rossi E., Adams L., Prins A. Validation of the FibroTest biochemical markers score in assessing liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem 2003; 49: 450-454.
26. Sebastiani G., Vario A., Guido M. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006; 44: 686-693.
27. Wilson L.E., Torbenson M., Astemborski J. Progression of liver fibrosis among injection drug users with chronic hepatitis C. Hepatology 2006; 43: 788-795
28. Sene D., Limal N., Messous D. Biological markers of liver fibrosis and activity as non-invasive alternatives to liver biopsy in patients with chronic hepatitis C and associated mixed cryoglobulinemia vasculitis. Clin Biochem 2006; 39: 715-72.
29. FI-BROCHURE: The FibroTest-ActiTest-HCV FIBROSURE Investigator’s Brochure. Available from: URL: http://www.biopredictive.com
30. Lau-Corona D., Pineda L.A., Aviles H.H. Effective use of FibroTest to generate decision trees in hepatitis C. World J Gastroenterol 2009 June 7; 15(21): 2617-2622.
31. Fontanges T., Bailly F., Trepo E. Discordance between biochemical markers of liver activity and fibrosis (Actitest((R))-Fibrotest((R))) and liver biopsy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2008.
32. Massard J., Ratziu V., Thabut D. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006; 44: S19-S24.
33. Thein H.H., Yi Q., Dore G.J., Krahn M.D. Estimation of stagespecific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008; 48: 418-431
34. Terrault N.A., Im K., Boylan R. Fibrosis progression in African Americans and Caucasian Americans with chronic hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1403-1411
35. Hissar SS, Kumar M, Tyagi P. Natural history of hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection in India. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 581-587
36. Gressner OA, Rizk MS, Kovalenko E. Changing the pathogenetic roadmap of liver fibrosis? Where did it start; where will it go? J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 1024-1035
37. Henderson NC, Forbes SJ. Hepatic fibrogenesis: from within and outwith. Toxicology 2008; 254: 130-135
38. Roskams T. Relationships among stellate cell activation, progenitor cells, and hepatic regeneration. Clin Liver Dis 2008; 12: 853-860, ix
39. Pinzani M, Vizzutti F. Fibrosis and cirrhosis reversibility: clinical features and implications. Clin Liver Dis 2008; 12: 901-913.
40. Naveau S, Poynard T, Benattar C, Bedossa P, Chaput JC. Alpha-2-macroglobulin and hepatic fibrosis. Diagnostic interest. Dig Dis Sci 1994; 39: 2426-2432
41. Gangadharan B, Antrobus R, Dwek RA, Zitzmann N. Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem 2007; 53: 1792-1799
42. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1147-1171