Остеокальцин – главный неколлагеновый белок внеклеточного матрикса кости (рис. 1). Он синтезируется и секретируется клетками-остебластами в поздней стадии их созревания, поэтому концентрация остеокальцина рассматривается как индикатор дифференциации остеобластов. Экспрессия остеокальцина модулируется паратироидным гормоном (ПТГ) и другими факторами, особенно витаминами Д и А. В последние годы, наряду с выяснением роли остеокальцина в минерализации кости, удалось выяснить, что данный белок, попадая из кости в кровь, проявляет себя как гормон. Он оказывает незаменимое воздействие на жировую ткань, поджелудочную железу, половые железы, особенно мужские. Костная ткань состоит на 30% из органических веществ, а остальные 70% – это минералы (в основном, гидроксиапатиты). Большую часть органических веществ составляет матрикс, в котором, кроме коллагеновых белков, локализуются неколлагеновые белки, в частности, остеокальцин. Из клеток очень важную роль играют остеокласты, осуществляющие под воздействием паратироидного гормона резорбцию и минералов, и органических веществ кости, и остеобласты, которые, в противоположность предыдущим клеткам, выполняют созидательные функции: минерализацию, ремоделирование кости и др. Молекула белка (точнее полипептида) остеокальцина состоит из 49 аминокислотных остатков; первичная структура ОС человека отличается от бычьего гормона несущественно. Изучена также его третичная структура. После секреции из остеобластов, специфические остатки глутаминовой кислоты (Glu) карбоксилируются: витамин К зависимым ферментом в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla); человеческий Gla содержит 3 таких остатка. После отщепления пропептида и секреции, большая часть нативного остеокальцина вовлекается в процесс минерализации костного матрикса. Витамины Д и А стимулируют синтез остеокальцина. Первоначально, остеокальцин образуется в неактивной форме (GLU), называемой некарбоксилированным Glu. После активации путем карбоксилирования GLU превращается в GLA. Витамин К является наиболее важным кофактором для получения активной формы остеокальцина и стимуляции минерализации костной ткани. Карбоксилирование остатков аминокислоты Glu в белках хорошо изучено. Данный процесс происходит только с участием витаминов группы К. Необходимо заметить, что присоединение второй карбоксильной группы (как второй головы) рядом с первой делает понятным значение этого процесса, – только таким способом может происходить прикрепление катионов кальция (Са2+) и дальнейший рост кристаллизации костного матрикса.
Рис. 1. Упрощенная схема карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты в белках, в том числе в остеокальцине
К настоящему времени выявлена интересная взаимосвязь между остеокальцином и другими звеньями эндокринной системы. Остеокальцин стимулирует адипоциты и они реагируют секрецией гормонов лептина и адипонектина. Гормон лептин снижает в норме аппетит, он блокирует также секрецию остеокальцина. На схеме показано, что остеокальцин повышает продукцию и секрецию инсулина, он также повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину (за счет адипонектина). С адипонектином связаны особые надежды диабетологов: он повышает концентрацию инсулинозависимых транспортеров глюкозы ГЛУТ-4. Теперь, оказывается, с помощью остеокальцина можно стимулировать образование самого адипонектина. Возможно, дальнейшее развитие данного направления поможет решить проблему инсулинорезистентности. Функционирование оси остеокальцин – инсулин раскрывает некоторые тайны кальциевого и энергетического метаболизмов. Инсулин взаимодействует с остеобластами через рецепторы инсулина (IR), при этом вырабатывается остеокальцин, – некарбоксилированная форма остеокальцина. Возможно, путем резорбции костной ткани и снижения рН окружающей среды происходит поступление в кровь остеокальцина. Далее остеокальцин взаимодействует с бета-клетками поджелудочной железы, влияя на энергетический обмен в ней, а также на продукцию и секрецию инсулина.
Очень большой проблемой теоретической и практической медицины является инсулиновая резистентность. Оказывается, что остеокальцин, лептин и адипонектин совместно влияют на инсулинорезистентность. Дальнейшее изучение данной оси и применение на практике остеокальцина как гормона поможет во многом снизить степень инсулинорезистентности, тяжелого бича больных с диабетом 2-го типа и ожирения. Остеокальцин (не карбоксилированный), поступающий в кровяное русло при резорбции кости, далее действует как обычный гормон.
Рис. 2. Воздействие остеокальцина на жировую ткань и панкреас
Раскрыты некоторые детали роли остеокальцина в организме животных при ремоделировании (обновлении) костной ткани. Ремоделирование кости происходит с участием остеобластов, а деструкция – под влиянием остекластов. Лептин (гормон адипоцитов) ингибирует формирование остебластов и благодаря этому он вызывает резорбцию (расщепление) кости. Это, в свою очередь, активирует остеокальцин (как гормон), который стимулирует бета-клетки, секретирующие гормон инсулин. Инсулин далее усиливает ремоделирование кости. В таблице приводятся данные о том, что уровень остеокальцина (гормона) в крови соответствует концентрации гормонов вообще, он неодинаков у лиц разного возраста и пола. Содержание гормона остеокальцина в крови изменяется в зависимости от возраста и пола.Таблица 1. Содержание гормона остеокальцина в крови женщин и мужчин
Американская медицинская Ассоциация считает, что ежедневное потребление витамина К необходимо повысить до 90мг/день – для женщин и до 120 мг/день – для мужчин (PMID: 12905754). Известно, что матриксный белок костей Gla (MGP) является мощным ингибитором васкулярной кальцификации. Прежние суточные дозы витамина К были основаны на потребности печени для синтеза факторов коагуляции. Накапливающиеся данные дают возможность предполагать, что непеченочные ткани (кости, стенки сосудов) требуют более высоких доз витамина К. При этом отдается предпочтение для менахинона.
Итак, остеокальцин образуется в остеокластах с участием витаминов А и Д.
1. В костном матриксе ОС частично карбоксилируется и превращается в активный ОС (Gla), который участвует в кальцификации костной ткани.
2.Другая часть ОС поступает в кровь в процессе резорбции кости и становится важным гормоном, влияющим на функции панкреас, адипоцитов, гонад, он усиливает также энергетический обмен в тканях. Еще не все выяснено многое, например, каков в деталях молекулярный механизм действия остеокальцина. Наверняка, в ближайшее время будут выявлены случаи дефектов в синтезе и секреции остеокальцина. Исходя из общей судьбы гормонов и их рецепторов, очевидно, будут установлены случаи и механизмы резистентности к остеокальцину.
Образование и функционирование остеокальцина – сложный процесс. В настоящее время ведутся интенсивные научные поиски механизма действия гормона остеокальцина, его внутриклеточных посредников. Следует также получить точные сведения о том, в какой форме пребывает в крови определяемый как маркер остеопороза остеокальцин, т.е. в виде GLU или GLA.
Литература:
- Делмас П.Д. (Delmas P.D.) Биохимические маркеры в оценке метаболизма костной ткани. В кн: Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Под ред. Б.Д. Риггз, Л.Дж. Мелтон III. Пер. с англ. М-Ст-Петербург: БИНОМ, Невский диалект, 2000; с. 345-362.
- G. F. M. Ball, Vitamins: their role in the human body, Blackwell Science, 2004.
- Erkkila A.T., Booth S.L. Vitamin K intake and atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol.Feb 2008; 19(1):39-42.
- Datta H.K., Walker J.A., et al. The cell biology of bone metabolism. J ClinPathol, 2008, 61: р. 577-587.
- Carstanjen B., Wattiez R., Amory H., Lepage O.M. and Remy B. (2002) Isolation and characterization of equine osteocalcin. Ann. Med. Vet., 146, р. 31-38.
- Yoshida M., Booth S.L., Meigs J.B., Saltzman E., Jacques P.F. Phylloquinone intake, insulin sensitivity, and glycemic status in men and women. Am J Clin. Nutr.Jul 2008; 88(1):210-215.
- Polgreen L.E., Jacobs D.R., Nathan B.M., Steinberger J., Moran A., Sinaiko A.R. Association of osteocalcin with obesity, insulin resistance, and cardiovascular risk factors in young adults. Obesity (Silver Spring). Nov 2012; 20(11):2194-201.
Отправить рукопись