+7 (727) 250 00 11
+7 (776) 250 05 58

ISSN 2225-806X

Лабораторные критерии диабетической нефропатии: гиперфильтрация, альбумин, креатинин

Автор: Вельков В.В.
Место работы: ЗАО «ДИАКОН», г. Пущино, Московская область

Не­дав­но об­на­ро­до­ван­ные на­ци­о­наль­ные ре­ко­мен­да­ции «Хро­ни­чес­кая бо­лезнь по­чек: ос­нов­ные прин­ци­пы скри­нин­га, ди­аг­нос­ти­ки, про­фи­лак­ти­ки и под­хо­ды к ле­че­нию» вклю­ча­ют ис­чер­пы­ва­ю­щее и под­роб­ное из­ло­же­ние об­щеп­риз­нан­ных ос­нов­ных прин­ци­пов скри­нин­га, ди­аг­нос­ти­ки про­фи­лак­ти­ки и под­хо­дов к ле­че­нию хро­ни­чес­кой бо­лез­ни по­чек (ХБП) [1].

Как под­чер­ки­ва­ет­ся в ука­зан­ных ре­ко­мен­да­ци­ях, «рас­прос­т­ра­нен­ность ХБП со­пос­та­ви­ма с та­ки­ми со­ци­аль­но зна­чи­мы­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми, как эс­сен­ци­аль­ная ги­пер­тен­зия и са­хар­ный ди­а­бет. В сред­нем, при­зна­ки по­вреж­де­ния по­чек или уме­рен­ное/вы­ра­жен­ное сни­же­ние ско­рос­ти клу­боч­ко­вой филь­т­ра­ции ожи­да­ют­ся у каж­до­го де­ся­то­го в об­щей по­пу­ля­ции. При этом со­пос­та­ви­мые циф­ры бы­ли по­лу­че­ны как в ин­дус­т­ри­аль­ных стра­нах с вы­со­ким уров­нем жиз­ни, так и в раз­ви­ва­ю­щих­ся стра­нах со сред­ним и низ­ким до­хо­дом на­се­ле­ния» [1]. Имен­но с та­кой вы­со­кой зна­чи­мос­тью проб­лем ди­аг­нос­ти­ки ХБП и свя­за­но боль­шое ко­ли­чес­т­во ис­сле­до­ва­ний в этой об­лас­ти, на­прав­лен­ных на вы­яв­ле­ние ран­них при­зна­ков ини­ци­а­ции этой па­то­ло­гии, на вы­яс­не­ние ме­ха­низ­мов ее воз­ник­но­ве­ния и прог­рес­си­ро­ва­ния.

Дан­ный об­зор по­свя­щен по­пыт­ке рас­смот­ре­ния не­ко­то­рых, воз­мож­но весь­ма зна­чи­мых, а по­это­му и весь­ма дис­ку­ти­ру­е­мых пред­став­ле­ний, свя­зан­ных с ме­ха­низ­ма­ми раз­ви­тия ди­а­бе­ти­чес­кой неф­ро­па­тии (ДН): гло­ме­ру­ляр­ной ги­пер­филь­т­ра­ции и свя­зи ско­рос­ти клу­боч­ко­вой филь­т­ра­ции (СКФ) с мик­ро­аль­бу­ми­ну­ри­ей и про­те­и­ну­ри­ей.

Что та­кое ги­пер­филь­т­ра­ция?

Еще 1981 го­ду утвер­ж­да­лось, что при раз­ви­тии ДН ран­ние ге­мо­ди­на­ми­чес­кие из­ме­не­ния, на­прав­лен­ные на вос­ста­нов­ле­ние сни­жен­ной фун­к­ции неф­ро­нов, при­во­дят к клу­боч­ко­вой ги­пер­филь­т­ра­ции, ко­то­рая, в свою оче­редь, ве­дет не к нор­ма­ли­за­ции по­чеч­ной фун­к­ции, а к цеп­ной ре­ак­ции па­то­ло­ги­чес­ких со­бы­тий, при­во­дя­щих к рез­ко­му и уско­ря­ю­ще­му­ся па­де­нию фун­к­ции по­чек [3]. Та­ким об­ра­зом бы­ло вы­ска­за­но пред­по­ло­же­ние, что са­мый ран­ний ди­аг­нос­ти­чес­кий при­знак раз­ви­тия ХБП – не сни­же­ние СКФ, а ее по­вы­ше­ние.

Об­ще­при­ня­то, что пре­дик­то­ром раз­ви­тия тя­же­лых ста­дий ДН счи­та­ет­ся мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия. По этой при­чи­не для пред­от­вра­ще­ния раз­ви­тия ре­наль­ной дис­фун­к­ции (па­де­ния СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) мик­ро­аль­бу­ми­ну­рию по­дав­ля­ют с по­мо­щью бло­ка­ды ре­нин-аль­дос­те­рон-ан­ги­о­тен­зи­но­вой сис­те­мы (РААС). Одна­ко ме­та-ана­лиз ре­зуль­та­тов 33 круп­но­мас­ш­таб­ных кли­ни­чес­ких ис­след­до­ва­ний, вклю­чав­ших 77 групп па­ци­ен­тов с ран­ни­ми ста­ди­я­ми са­хар­но­го ди­а­бе­та пер­во­го и вто­ро­го ти­па (СД 1 и СД 2) по­ка­за­ло, что по­дав­ле­ние мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии на ран­них ста­ди­ях СД не пред­от­вра­ща­ло па­де­ния СКФ.

В прос­пек­тив­ных на­блю­де­ни­ях бы­ло об­на­ру­же­но, что в те­че­ние пер­во­го го­да при ан­ти­ги­пер­тен­зив­ной те­ра­пии ин­ги­би­то­ра­ми РААС со­от­но­ше­ние аль­бу­мин/кре­а­ти­нин сни­жа­лось. Та­ким об­ра­зом, при ран­нем СД, в от­ли­чие от поз­д­не­го, сни­же­ние от­но­ше­ния аль­бу­мин/кре­а­ти­нин при ан­ти­ги­пер­тен­зив­ной те­ра­пии не пред­ска­зы­ва­ло по­сле­ду­ю­ще­го за­мед­ле­ния па­де­ния СКФ.

Меж­ду­на­род­ных и со­гла­со­ван­ных кри­те­ри­ев ги­пер­филь­т­ра­ции по­ка нет. Тра­ди­ци­он­но ги­пер­филь­т­ра­ци­ей счи­та­ют по­ка­за­те­ли СКФ, пре­вы­ша­ю­щие зна­че­ние та­ко­вой для 95-й про­цен­ти­ли здо­ро­вой по­пу­ля­ции на ве­ли­чи­ну, со­от­вет­ст­ву­ю­щую двум стан­дар­т­ным от­кло­не­ния [6].

Та­кое опре­де­ле­ние ги­пер­филь­т­ра­ции по мне­нию не­ко­то­рых ав­то­ров иг­но­ри­ру­ет факт, что ги­пер­филь­т­ра­ция мо­жет про­ис­хо­дить в оди­ноч­ном неф­ро­не при в це­лом сни­жен­ной СКФ. По­это­му не­ко­то­рые ис­сле­до­ва­те­ли опре­де­ля­ют ги­пер­филь­т­ра­цию как по­вы­ше­ние филь­т­ра­ци­он­ной фрак­ции (ФФ) по­чеч­но­го кро­во­то­ка. Опре­де­ле­ние ФФ пред­у­смат­ри­ва­ет од­но­вре­мен­ное из­ме­ре­ние СКФ и ре­наль­но­го кро­во­то­ка с по­мо­щью ин­фу­зии ра­дио­ак­тив­но ме­чен­но­го п-ами­но­гип­пу­ра­та, ко­то­рый уда­ля­ет­ся из цир­ку­ля­ции при од­но­крат­ном про­хож­де­нии че­рез поч­ки за счет гло­ме­ру­ляр­ной филь­т­ра­ции и сек­ре­ции в прок­си­маль­ных ка­наль­цах. По­ла­га­ют, что кли­ренс п-ами­но­гип­пу­ра­та от­ра­жа­ет реналь­ный кро­во­ток, но яв­ля­ет­ся не точ­ным в слу­ча­ях тубу­ляр­ной па­то­ло­гии [7].

В на­сто­я­щее вре­мя для опре­де­ле­ния ги­пер­филь­т­ра­ции ис­поль­зу­ют три раз­ных кри­те­рия: ано­маль­но вы­со­кая гло­ме­ру­ляр­ная филь­т­ра­ция всей поч­кой; по­вы­шен­ная филь­т­ра­ци­он­ная фрак­ция; по­вы­шен­ная филь­т­ра­ция через неф­рон [9]. На прак­ти­ке в боль­шин­ст­ве ис­сле­до­ва­ний зна­че­ни­я­ми ги­пер­филь­т­ра­ции счи­та­ют ди­а­па­зон 125–145 мл/мин/1,73м2 [10–11]. У здо­ро­вых лю­дей с воз­рас­том по­ка­за­те­ли СКФ сни­жа­ют­ся.

Как пра­виль­но из­ме­рять ги­пер­филь­т­ра­цию

Зо­ло­той стан­дарт точ­но­го из­ме­ре­ния СКФ – внут­ри­вен­ная ин­фу­зия эк­зо­ген­но­го мар­ке­ра, ко­то­рый пол­нос­тью филь­т­ру­ет­ся в клу­боч­ках, в ка­наль­цах не аб­сор­би­ру­ет­ся и не сек­ре­ти­ру­ет­ся. Одна­ко из-за слож­нос­ти и вы­со­кой сто­и­мос­ти эти ме­то­ди­ки ред­ко ис­поль­зу­ет­ся да­же в на­уч­ных ис­сле­до­ва­ни­ях. Наи­бо­лее рас­прос­т­ра­нен­ные ме­то­ды опре­де­ле­ния СКФ ос­но­ва­ны на из­ме­ре­нии эн­до­ген­но­го мар­ке­ра – кре­а­ти­ни­на: кли­ренс кре­а­ти­ни­на или при­ме­не­ние фор­мул, учи­ты­ва­ю­щих кон­цен­т­ра­цию кре­а­ти­ни­на в кро­ви и ан­т­ро­по­мет­ри­чес­кие по­ка­за­те­ли.

Кре­а­ти­нин, как мар­кер СКФ име­ет опре­де­лен­ные не­до­стат­ки:

 из-за боль­шо­го фун­к­ци­о­наль­но­го ре­зер­ва по­чек кон­цен­т­ра­ция кре­а­ти­ни­на мо­жет не из­ме­нять­ся в слу­ча­ях, ког­да боль­шая часть по­чек уже не фун­к­ци­о­ни­ру­ет;

 при сни­же­нии клу­боч­ко­вой филь­т­ра­ции про­ис­хо­дит ком­пен­са­тор­ное по­вы­ше­ние ка­наль­це­вой сек­ре­ции кре­а­ти­ни­на, в ре­зуль­та­те че­го про­ис­хо­дит лож­ное за­вы­ше­ние оцен­ки фун­к­ции по­чек;

 при ос­т­рых из­ме­не­ни­ях фун­к­ции по­чек кре­а­ти­нин не­до­ста­точ­но точ­но от­ра­жа­ет ре­аль­ную кар­ти­ну до тех пор, по­ка не дос­ти­га­ет­ся не­ко­то­рая ста­би­ли­за­ция со­сто­я­ния по­чек, что ча­ще все­го про­ис­хо­дит че­рез 24–48 ч по­сле пер­во­на­чаль­но­го по­вреж­де­ния,

 на ран­них ста­ди­ях раз­ви­тия ре­наль­ной дис­фун­к­ции в ди­а­па­зо­не СКФ вы­ше 115 мл/мин/1,73 м2 (ги­пер­филь­т­ра­ция) и от 90–40 мл/мин/1,73м2 (ран­ние ста­дии ги­по­филь­т­ра­ции) нет про­пор­ци­о­наль­нос­ти меж­ду уров­ня­ми кре­а­ти­ни­на и ис­тин­ны­ми зна­че­ни­я­ми СКФ [24].

Ши­ро­ко рас­прос­т­ра­нен­ные фор­му­ла для рас­че­та СКФ по кре­а­ти­ни­ну кро­ви (на­при­мер, MDRD) да­ет удов­лет­во­ри­тель­ное опре­де­ле­ние СКФ в ди­а­па­зо­не, ха­рак­те­ри­зу­ю­щем сни­же­ние СКФ от тре­тьей ста­дии ХБП до тер­ми­наль­ных ста­дий ре­наль­ных за­бо­ле­ва­ний (ТСРЗ), тог­да как в ди­а­па­зо­не от 150 до 60 мл/мин/1,73м2 про­пор­ци­о­наль­нос­ти меж­ду ис­тин­ны­ми зна­че­ни­я­ми СКФ и уров­ня­ми кре­а­ти­ни­на в кро­ви нет [21–23].

В 2009 г. бы­ла опуб­ли­ко­ва­на фор­му­ла CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), име­ю­щая боль­шую точ­ность, чем MDRD, осо­бен­но в ди­а­па­зо­не СКФ >60 мл/мин/1,73м2. Фор­му­ла ис­поль­зу­ет зна­че­ния уров­ней кре­а­ти­ни­на в кро­ви, воз­раст­ные и эт­ни­чес­кие харак­те­рис­ти­ки [25]. В не­дав­но про­ве­ден­ном ис­сле­до­ва­нии при на­блю­де­нии па­ци­ен­тов с СД, имев­ших раз­ную тя­жесть аль­бу­ми­ну­рии и ХБП, срав­ни­ва­ли точ­ность опре­де­ле­ния СКФ по фор­му­лам CKD-EPI и MDRD. При мик­ро- и мак­ро­аль­бу­ми­ну­рии и при тя­же­лых ста­ди­ях ХБП раз­ли­чия в точ­нос­ти зна­че­ний, по­лу­чен­ных обе­и­ми фор­му­ла­ми най­де­но не бы­ло [26].

Боль­шин­ст­во бо­лее точ­ных ис­сле­до­ва­ний, вклю­ча­ю­щих из­ме­ре­ние ги­пер­филь­т­ра­ции, вы­пол­ня­ют­ся с по­мо­щью од­но­крат­ной внут­ри­вен­ной ин­фу­зии эк­зо­ген­ных мар­ке­ров СКФ (ину­лин, иогек­сол, иота­ла­мат) и мар­ке­ров, со­дер­жа­щих изо­топ­ную мет­ку.

Цис­та­тин С – точ­ный мар­кер СКФ: в ди­а­па­зо­не от гипер- до ги­по­филь­т­ра­цииЦис­та­тин С – бе­лок се­мей­ст­ва цис­та­ти­нов (мо­ле­ку­ляр­ная мас­са – 13 kDа), ин­ги­би­тор цис­те­и­но­вых про­те­аз. Бе­лок с по­сто­ян­ной ско­рос­тью син­те­зи­ру­ет­ся все­ми яд­ро­со­дер­жа­щи­ми клет­ка­ми, име­ет 100%-ный кли­ренс, пол­нос­тью филь­т­ру­ет­ся в поч­ках, пол­нос­тью ре­аб­сор­би­ру­ет­ся и ка­та­бо­ли­зи­ру­ет­ся в прок­си­маль­ных ка­наль­цах, ка­наль­ца­ми не сек­ре­ти­ру­ет­ся. Уро­вень цис­та­ти­на С в плаз­ме кро­ви прак­ти­чес­ки не за­ви­сит от по­ла, мы­шеч­ной мас­сы, воз­рас­та (иде­аль­ный мар­кер СКФ для пе­ди­ат­ри­чес­кой и ге­ри­ат­ри­чес­кой по­пу­ля­ции). При ту­бу­ляр­ных па­то­ло­ги­ях цис­та­тин С в боль­ших ко­ли­чес­т­вах вы­хо­дит в мо­чу, в нор­ме в мо­че прак­ти­чес­ки не об­на­ру­жи­ва­ет­ся.

Та­ким об­ра­зом, кон­цен­т­ра­ция цис­та­ти­на С в кро­ви – мар­кер гло­ме­ру­ляр­ной дис­фун­к­ции, наи­бо­лее точ­ный эндо­ген­ный ин­ди­ка­тор СКФ на всем ее ди­а­па­зо­не, уро­вень цис­та­ти­на С в мо­че – мар­кер ту­бу­ляр­ной дис­фун­к­ции [27–29].

\Illustrations\velkov.eps

Рисунок 1.

Ди­на­ми­ка СКФ у па­ци­ен­тов с СД2, из­ме­рен­ная с по­мо­щью кли­рен­са иота­ла­ма­та, цис­та­ти­на С и кре­а­ти­ни­на. Сни­же­ние СКФ в ди­а­па­зо­не от ги­пер­филь­т­ра­ции до нор­мо­филь­т­ра­ции, опре­де­ля­е­мое по иота­ла­ма­ту и цис­та­ти­ну С, прог­но­зи­ру­ет раз­ви­тие ХПН тре­тьей ста­дии, из­ме­ре­ние СКФ по кре­а­ти­ни­ну та­кой прог­нос­ти­чес­кой спо­соб­нос­ти не име­ет [30].

Весь­ма су­щес­т­вен­но, что цис­та­тин С – так­же мар­кер прек­ли­ни­чес­ко­го за­бо­ле­ва­ния по­чек, ко­то­рый, не­за­ви­си­мо от дру­гих фак­то­ров об­ус­лав­ли­ва­ет риск кли­ни­чес­ких за­бо­ле­ва­ний по­чек и раз­ви­тия сер­деч­но-со­су­дис­тых ослож­не­ний [34]. В США из­ме­ре­ние цис­та­ти­на C ре­ко­мен­ду­ют для ру­тин­но­го скри­нин­га ре­наль­ной дис­фун­к­ции и свя­зан­ных с ней ССЗ у всех лиц стар­ше 55 лет [35].

В хо­де мно­го­чис­лен­ных ис­сле­до­ва­ний [27–29, 36–38] уста­нов­ле­но, что кон­цен­т­ра­ция в кро­ви цис­та­ти­на С яв­ля­ет­ся луч­шим мар­ке­ром СКФ, чем кон­цен­т­ра­ция в кро­ви кре­а­ти­ни­на или кли­ренс кре­а­ти­ни­на, так как по­зво­ля­ет:

 ди­аг­нос­ти­ро­вать са­мые ран­ние из­ме­не­ния СКФ: ги­пер­филь­т­ра­цию и ран­ние ста­дии ги­по­филь­т­ра­ции;

 быс­т­ро от­сле­жи­вать сни­же­ние СКФ при раз­ви­тии ОПП (ос­т­рое по­вреж­де­ние по­чек);

 точ­но оце­ни­вать фун­к­цию по­чек у пе­ди­ат­ри­чес­ких и ге­ри­ат­ри­чес­ких па­ци­ен­тов;

 прог­но­зи­ро­вать сер­деч­но-со­су­дис­тые и дру­гие ослож­не­ния дис­фун­к­ции по­чек.

Ги­пер­филь­т­ра­ция при са­хар­ном ди­а­бе­те

Сре­ди па­ци­ен­тов с СД 1 до­ля лиц с ги­пер­филь­т­ра­ци­ей обыч­но на­хо­дит­ся в ди­а­па­зо­не от 40% до 60% [17, 71, 72]. В от­дель­ных ис­сле­до­ва­ни­ях эта до­ля со­став­ля­ла 13% [73], 67% [74], 75% [75]. Фак­то­ра­ми, свя­зан­ны­ми с по­вы­шен­ной ве­ро­ят­нос­тью ги­пер­филь­т­ра­ции при СД1 яв­ля­ют­ся: уро­вень аль­бу­ми­ну­рии, дли­тель­ность за­бо­ле­ва­ния, ран­ний воз­раст ини­ци­а­ции бо­лез­ни, пу­бер­тат­ный ста­тус [76]. Опре­де­ле­ние при СД СКФ пу­тем из­ме­ре­ния кон­цен­т­ра­ции цис­та­ти­на С в кро­ви, в от­ли­чие от опре­де­ле­ния кре­а­ти­ни­на, точ­но от­ра­жа­ло ди­на­ми­ку СКФ при ги­пер­филь­т­ра­ции, нор­мо­филь­т­ра­ции и ги­по­филь­т­ра­ции, при­бли­жая ее зна­че­ния к из­ме­рен­ным с по­мо­щью эк­зо­ген­ных мар­ке­ров [77, 78]. Основ­ной де­тер­ми­нант ги­пер­филь­т­ра­ции на ран­них ста­ди­ях СД 1 – ги­пер­гли­ке­мия. На этих ста­ди­ях ги­пер­филь­т­ра­ция так­же свя­за­на с уве­ли­че­ни­ем раз­ме­ра по­чек, мо­жет быть нор­ма­ли­зо­ва­на с по­мо­щью ин­тен­сив­ной те­ра­пии ин­су­ли­ном [80].

При ис­поль­зо­ва­нии как кре­а­ти­ни­на, так и эк­зо­ген­ных мар­ке­ров, ги­пер­филь­т­ра­ция об­на­ру­жи­ва­лась при­мер­но у 50% па­ци­ен­тов с впер­вые ди­аг­нос­ти­ро­ван­ным СД 2 [83–85]. В дру­гих ис­сле­до­ва­ни­ях бы­ло об­на­ру­же­но, что до­ля лиц с СД 2, име­ю­щих ги­пер­филь­т­ра­цию, мо­жет со­став­лять 0% [86,87], 6% [88], 35% и 45% [83,89], 62% [90]. Основ­ные фак­то­ры, ко­то­рые при­ве­ли к та­кой ва­ри­а­бель­нос­ти ре­зуль­та­тов ис­сле­до­ва­ний: воз­раст па­ци­ен­тов, сте­пень гли­ке­ми­чес­ко­го кон­т­ро­ля, дли­тель­ность за­бо­ле­ва­ния, ме­то­ды опре­де­ле­ния СКФ [91].

Наи­бо­лее точ­ное опре­де­ле­ние СКФ при СД 2 – оцен­ка цис­та­ти­на С. Для дис­кри­ми­на­ции меж­ду СД 2 с нор­маль­ной (>80 мл/мин/1,73 м2) и сни­жен­ной СКФ (<80 мл/мин/1,73 м2) ди­аг­нос­ти­чес­кая точ­ность опре­де­ле­ния кон­цен­т­ра­ции цис­та­ти­на С со­став­ля­ла 90%, кре­а­ти­ни­на – 77% [93].

Явля­ет­ся ли аль­бу­ми­ну­рия пре­дик­то­ром неф­ро­па­тии?

Об­ще­при­ня­то, что пре­дик­то­ром раз­ви­тия тя­же­лых ДН счи­та­ет­ся мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия (ско­рость экс­кре­ции аль­бу­ми­на в мо­чу – СЭА – 20–200 мкг/мин или 30–300 мг/сут­ки). Та­кой вы­вод был сде­лан на ос­но­ве ис­сле­до­ва­ний, про­ве­ден­ных в на­ча­ле вось­ми­де­ся­тых [94–96]. В не­дав­них ши­ро­ко­мас­ш­таб­ных ис­сле­до­ва­ни­ях по­ка­за­но, что для боль­шин­ст­ва (52%) мик­ро­аль­бу­ми­ну­ри­чес­ких па­ци­ен­тов с СД 1 ха­рак­те­рен ди­на­ми­чес­кий про­цесс, на­зван­ный «не­ус­той­чи­вой мик­ро­аль­бу­ми­ну­ри­ей» (intermittent microalbuminuria) [104], при ко­то­ром спон­тан­ная ре­мис­сия про­ис­хо­дит при­бли­зи­тель­но в 50% слу­ча­ев [100, 101]. Та­ким об­ра­зом, мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия не обя­за­тель­но ве­дет к про­те­и­ну­рии и поз­д­ним ста­ди­ям ХБП. Бо­лее то­го, прог­рес­си­ро­ва­ние тя­же­лой неф­ро­па­тии так­же мо­жет про­ис­хо­дить без про­те­и­ну­рии. Мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия не всег­да пред­ска­зы­ва­ет раз­ви­тие про­те­и­ну­рии, а сни­же­ние ре­наль­ной фун­к­ции (со­глас­но па­де­нию СКФ) не обя­за­тель­но свя­за­но с раз­ви­ти­ем аль­бу­ми­ну­рии. Это озна­ча­ет, что для кор­рек­т­ной и сво­ев­ре­мен­ной ди­аг­нос­ти­ки ХБП по­ка­за­те­ли СКФ, мик­ро­аль­бу­мин и про­те­и­ну­рия дол­ж­ны ре­гу­ляр­но из­ме­рять­ся как ком­п­лекс не­за­ви­си­мых друг от дру­га ди­аг­нос­ти­чес­ких мар­ке­ров [110].

Сни­же­ние СКФ и по­вы­ше­ние аль­бу­ми­ну­рии – раз­дель­ные про­цес­сы, по край­ней ме­ре, на ран­ней ста­дии неф­ро­па­тииЕще в 1984 г в ре­зуль­та­те об­сле­до­ва­ния па­ци­ен­тов с СД 1 пред­по­ло­же­но, что на ран­них ста­ди­ях раз­ви­тия ди­а­бе­ти­чес­кой неф­ро­па­тии сни­же­ние СКФ и по­вы­ше­ние СЭА – раз­дель­ные про­цес­сы, ко­то­рые ста­но­вят­ся бо­лее свя­зан­ны­ми на поз­д­них ста­ди­ях ее прог­рес­си­ро­ва­ния [96]. В хо­де по­сле­ду­ю­ще­го прос­пек­тив­но­го ис­сле­до­ва­ния об­на­ру­же­но, что цис­та­тин С и мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия – не­за­ви­си­мые фак­то­ры рис­ка ХБП тре­тьей ста­дии, ко­то­рые мо­гут при­ме­нять­ся для скри­нин­га лиц, та­кой риск име­ю­щих [111]. Не­дав­нее ис­сле­до­ва­ние, ос­но­ван­ное на опре­де­ле­нии СКФ с по­мо­щью цис­та­ти­на С, по­ка­за­ло: сни­же­ние ре­наль­ной фун­к­ции при СД 1 у тре­ти па­ци­ен­тов про­ис­хо­дит до раз­ви­т-ия аль­бу­ми­ну­рии [113].

Ре­зуль­та­ты из­ме­ре­ния СКФ с ис­поль­зо­ва­ни­ем ра­дио­ак­тив­но ме­че­ных эк­зо­ген­ных мар­ке­ров по­ка­за­ли, что у 25% па­ци­ен­тов с СД 2 и нор­мо­аль­бу­ми­ну­ри­ей име­ет­ся раз­ви­тие ХБН [114]. По­ла­га­ют, что ра­нее сни­же­ние СКФ час­то про­ис­хо­дит до на­ча­ла мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии, но ухуд­ше­ние ре­наль­ной фун­к­ции, пред­ска­зы­ва­ю­щее ТСРЗ, за­ви­сит от прог­рес­си­ро­ва­ния мак­ро­аль­бу­ми­ну­рии [115]. От­сут­ст­вие со­гла­со­ван­нос­ти меж­ду зна­че­ни­ям СЭА и СКФ де­ла­ет необ­хо­ди­мым по­иск но­вых мар­ке­ров, ко­то­рые вы­яв­ля­ли бы лиц с ди­а­бе­том, име­ю­щих риск сни­же­ния СКФ не­за­ви­си­мо от прог­рес­си­ру­ю­ще­го по­вы­ше­ния СЭА. По­это­му «СЭА и СКФ дол­ж­ны из­ме­рять­ся вмес­те, как не­за­ви­си­мые друг от дру­га и вза­им­но не за­ме­ни­мые мар­ке­ры ДН» [116].

Ран­няя ту­бу­ляр­ная дис­фун­к­ция уско­ря­ет прог­рес­си­ро­ва­ние ди­а­бе­ти­чес­кой неф­ро­па­тии

Мно­го­крат­но по­ка­за­но, что в раз­ви­тии ДН при­ни­ма­ют учас­тие как гло­ме­ру­ляр­ные, так и ту­бу­ло­ин­тер­с­ти­ци­аль­ные по­вреж­де­ния [117]. У па­ци­ен­тов с СД 2 и нор­мо­аль­бу­ми­ну­ри­ей уров­ни цис­та­ти­на С в сы­во­рот­ке кро­ви и в мо­че при СКФ > 60 (мл/мин/1,73 м2) бы­ли вы­ше, чем при СКФ > 60, что, как по­ла­га­ют ав­то­ры, вы­зва­но раз­ви­ти­ем ту­бу­ляр­ных на­ру­ше­ний еще до ма­ни­фес­та­ции гло­ме­ру­ляр­ной па­то­ло­гии. Пред­по­ло­же­но, что при СД 2 «уров­ни цис­та­ти­на С в сы­во­рот­ке кро­ви и в мо­че свя­за­ны с суб­кли­ни­чес­ким ту­бу­ляр­ным по­вреж­де­ни­ем и мо­гут быть ран­ни­ми мар­ке­ра­ми гло­ме­ру­ляр­ной и ту­бу­ляр­ной па­то­ло­гии, пред­шес­т­ву­ю­щей аль­бу­ми­ну­рии» [118]. В дру­гом ис­сле­до­ва­нии при на­блю­де­нии па­ци­ен­тов с СД 2 уста­нов­ле­но, что уров­ни цис­та­ти­на С в мо­че и кон­цен­т­ра­ция бел­ков мо­чи, не от­но­ся­щих­ся к аль­бу­ми­ну, мо­гут быть пре­дик­то­ра­ми прог­рес­си­ро­ва­ния ДН при СД 2 [119].

Ги­пер­филь­т­ра­ция и ХБП

Впер­вые связь меж­ду уров­нем ис­ход­ной ги­пер­филь­т­ра­ции и по­сле­ду­ю­щим по­вы­ше­ни­ем СЭА и па­де­ни­ем СКФ бы­ла об­на­ру­же­на в 80-х гг [87, 96]. В не­дав­нем прос­пек­тив­ном ис­сле­до­ва­нии уста­нов­ле­но, что у па­ци­ен­тов с ги­пер­тен­зи­ей I ста­дии ве­ли­чи­на СКФ яв­ля­ет­ся силь­ным и не­за­ви­си­мым пре­дик­то­ром аль­бу­ми­ну­рии. В прос­пек­тив­ном ис­сле­до­ва­нии ко­гор­ты лиц, у ко­то­рых СД 1 был ди­аг­нос­ти­ро­ван в дет­ст­ве, по­ка­за­но, что ги­пер­филь­т­ра­ция – силь­ный фак­тор рис­ка раз­ви­тия уме­рен­ной ре­наль­ной дис­фун­к­ции, но не неф­ро­па­тии [126].

В трех не­за­ви­си­мых ис­сле­до­ва­ни­ях [76, 96, 127] по­ка­за­но, что ис­ход­ный уро­вень ги­пер­филь­т­ра­ции свя­зан с по­вы­шен­ным рис­ком по­сле­ду­ю­ще­го прог­рес­си­ро­ва­ния ХПН. По­ка­за­тель­ны ре­зуль­та­ты ме­та-ана­ли­за, вклю­чав­ше­го на­блю­де­ние 780 па­ци­ен­тов с СД 1 в 12 раз­ных ис­сле­до­ва­ни­ях. У 130 па­ци­ен­тов в те­че­ние 11,2 лет раз­ви­лась неф­ро­па­тия, при этом ис­ход­ный уро­вень ги­пер­филь­т­ра­ции был свя­зан с рис­ком прог­рес­си­ро­ва­ния к мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии. Раз­ли­чия зна­че­ний СКФ меж­ду груп­па­ми с ис­ход­ной ги­пер- и нор­моль­фильтра­ци­ей со­став­ля­ла 13,8 мл/мин/1,73 м2.

Авто­ры по­ла­га­ют, что: а) ги­пер­филь­т­ра­ция – это обыч­ная па­то­ло­гия, свя­зан­ная с СД1, в осо­бен­нос­ти, при пло­хом гли­ке­ми­чес­ком кон­т­ро­ле, и б) ги­пер­филь­т­ра­ция свя­за­на с се­рье­з­ным по­вы­ше­ни­ем рис­ка раз­ви­тия мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии [129]. Одна­ко при на­блю­де­нии в те­че­ние 15 лет 426 па­ци­ен­тов с СД 1 и ис­ход­ной нор­мо­аль­бу­ми­ну­ри­ей ги­пер­филь­т­ра­ция, об­на­ру­жен­ная у 24% ин­ди­ви­дов, не бы­ла свя­за­на с рис­ком раз­ви­тия мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии [130].

Не­со­впа­де­ния ре­зуль­та­тов ис­сле­до­ва­ний, ка­са­ю­щих­ся свя­зи ги­пер­филь­т­ра­ции и аль­бу­ми­ну­рии при СД обо­их ти­пов мо­гут быть об­ус­лов­ле­ны ис­поль­зо­ва­ни­ем раз­ных кри­те­ри­ев мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии. По со­гла­со­ван­ным кри­те­ри­ям, мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия име­ет мес­то, ес­ли два из трех из­ме­ре­ний по­ка­зы­ва­ют СЭА с мо­чой > 20 мкг/мин [131]. Одна­ко не­дав­ние ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли, что та­кой кри­те­рий не га­ран­ти­ру­ет дей­ст­ви­тель­но­го вы­яв­ле­ния и мо­ни­то­рин­га мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии при СД 1 в те­че­ние дли­тель­но­го вре­ме­ни. При ис­поль­зо­ва­нии стан­дар­т­но­го кри­те­рия мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии ее спон­тан­ная рег­рес­сия про­ис­хо­дит у 35-64% па­ци­ен­тов [132].

Ме­та-ана­лиз ре­зуль­та­тов 10 ис­сле­до­ва­ний по­ка­зы­ва­ет – ис­ход­ная ги­пер­филь­т­ра­ция по­вы­ша­ет риск раз­ви­тия мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии и мак­ро­аль­бу­ми­ну­рии в два ра­за [59, 75]. В не­дав­нем ис­сле­до­ва­нии вы­яв­ле­но, что ги­пер­филь­т­ра­ция – силь­ный и не­за­ви­си­мый фак­тор рис­ка уско­рен­ной утра­ты ре­наль­ных фун­к­ций и прог­рес­си­ро­ва­ния неф­ро­па­тии при СД 2 [133]. Име­ю­щи­еся в на­сто­я­щее вре­мя дан­ные по­зво­ля­ет по­ла­гать, что при ис­ход­ной ги­пер­филь­т­ра­ции па­де­ние СКФ при раз­ви­тии неф­ро­па­тии про­ис­хо­дит бо­лее рез­ко, чем при ис­ход­ной нор­мо­филь­т­ра­ции; по­сле на­ча­ла те­ра­пии ин­су­ли­ном ги­пер­филь­т­ра­ция быс­т­ро сни­жа­ет­ся. В це­лом, клу­боч­ко­вая ги­пер­филь­т­ра­ция по­вы­ша­ет риск раз­ви­тия по­сле­ду­ю­щих ре­наль­ных на­ру­ше­ний, силь­ный пре­дик­тор быс­т­ро­го сни­же­ния СКФ.

Ги­пер­филь­т­ра­ция: неф­ро­ме­га­лия и уль­т­ра­струк­тур­ные на­ру­ше­ния по­чек

У мо­ло­дых па­ци­ен­тов с СД 1 (сред­няя дли­тель­ность за­бо­ле­ва­ния 4,9 го­да) и с ги­пер­филь­т­ра­ци­ей, вес по­чек (с по­прав­ка­ми на по­вер­х­ность те­ла) по­вы­шен на 22% [80], при этом по­ка­за­тель СКФ в рас­че­те на грамм ве­са по­чек был оди­на­ко­вым как у боль­ных ди­а­бе­том, так и в кон­т­роль­ной груп­пе. При на­блю­де­нии взрос­лых па­ци­ен­тов с СД1 об­на­ру­жи­лось, что неф­ро­ме­га­лия свя­за­на с мик­ро­аль­бу­ми­ну­ри­ей [136]. В не­дав­нем ис­сле­до­ва­нии вы­яв­ле­но, что у лиц с дли­тель­ным СД и СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 риск раз­ви­тия неф­ро­па­тии зна­чи­тель­но по­вы­шен по срав­не­нию с па­ци­ен­та­ми, име­ю­щи­ми нор­маль­ной раз­мер по­чек [40]. Па­ци­ен­ты с ги­пер­филь­т­ра­ци­ей пред­рас­по­ло­же­ны к быс­т­ро­му раз­ви­тию аль­бу­ми­ну­рии и прог­рес­си­ро­ва­нию к ТСРЗ и име­ют уве­ли­чен­ный объ­ем по­чек и бо­лее бы­строе па­де­ние СКФ по­сле ги­пер­филь­т­ра­ции [75].

При об­сле­до­ва­нии пре­иму­щес­т­вен­но нор­мо­аль­бу­ми­ну­ри­чес­ких па­ци­ен­тов с СД 1 (воз­раст от 13 до 25 лет) наи­бо­лее зна­чи­мая за­ви­си­мость вы­яв­ле­на меж­ду ги­пер­филь­т­ра­ци­ей, тол­щи­ной ба­заль­ной мем­б­ра­ны и зна­че­ни­я­ми HbA1c, из­ме­рен­ны­ми до био­псии [142]. Ана­ло­гич­ные ре­зуль­та­ты бы­ли по­лу­че­ны и при на­блю­де­нии де­тей и взрос­лых с СД 1, имев­ших в пер­вые два го­да СКФ 142 ±28 мл/мин/1,73 м2 и уль­т­ра­струк­тур­ные на­ру­ше­ния ба­заль­ной мем­б­ра­ны [143]. При СД 1 ги­пер­филь­т­ра­ция и уве­ли­чен­ный раз­мер ба­заль­ных клу­боч­ко­вых мем­б­ран пред­ска­зы­ва­ли раз­ви­тие мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии (на­блю­де­ние 5 лет) [132]. Мож­но по­ла­гать, что при ди­а­бе­те ги­пер­гли­ке­мия и ги­пер­филь­т­ра­ция свя­за­ны с уль­т­рас­тук­тур­ны­ми по­вреж­де­ни­я­ми по­чек.

Ме­ха­низ­мы ги­пер­филь­т­ра­ции

Ме­ха­низ­мы раз­ви­тия ги­пер­филь­т­ра­ции мо­гут вклю­чать ги­пер­филь­т­ра­цию на уров­не оди­ноч­ных неф­ро­нов, на уров­не всей поч­ки и на уров­не остав­шей­ся фун­к­ци­о­ни­ру­ю­щей час­ти по­чек по­сле сни­же­ния ак­тив­нос­ти ее по­вреж­ден­ной час­ти [3, 144]. Ис­сле­до­ва­ния, про­ве­ден­ные в на­ча­ле вось­ми­де­ся­тых на ла­бо­ра­тор­ных жи­вот­ных, по­ка­за­ли, что ге­мо­ди­на­ми­чес­кие, а не ме­та­бо­ли­чес­кие на­ру­ше­ния при­во­дят к ди­а­бе­ти­чес­кой гло­ме­ру­неф­ро­па­тии [145, 146]. По­ла­га­ют, что на ран­них ста­ди­ях ди­а­бе­ти­чес­кой неф­ро­па­тии ги­пер­филь­т­ра­ция на уров­не всей поч­ки от­ра­жа­ет ге­не­ра­ли­зо­ван­ное по­вы­ше­ние филь­т­ра­ции в оди­ноч­ных неф­ро­нах. На поз­д­них ста­ди­ях де­гра­да­ция все боль­ше­го ко­ли­чес­т­ва неф­ро­нов ве­дет к ги­пер­филь­т­ра­ции час­ти неф­ро­нов, остав­ших­ся еще не по­вреж­ден­ны­ми [147].

Вы­ска­за­но пред­по­ло­же­ние, что кон­цеп­ция един­ст­вен­но­го па­то­ге­не­ти­чес­ко­го фак­то­ра не дос­та­точ­на для то­го, что­бы объ­яс­нить ини­ци­а­цию рез­ко­го па­де­ния ре­наль­ной фун­к­ции толь­ко ги­пер­филь­т­ра­ци­ией. Ско­рее все­го, оно вы­зы­ва­ет­ся мно­жес­т­вен­ны­ми фак­то­ра­ми, в свя­зи с чем бы­ла сфор­му­ли­ро­ва­на т.н, мно­го­удар­ная ги­по­те­за (multi-HIT) ги­пер­филь­т­ра­ции. Та­ки­ми фак­то­ра­ми мо­гут быть: по­жи­лой воз­раст, ожи­ре­ние, ге­не­ти­чес­кая пред­рас­по­ло­жен­ность, ди­а­бет, ги­пер­тен­зия, сни­же­ние ко­ли­чес­т­ва неф­ро­нов, вы­со­кий уро­вень экс­кре­ции аль­бу­ми­на с мо­чой, и др. [149, 150].

Фак­то­ры, сни­жа­ю­щие ги­пер­филь­т­ра­цию

Са­мый важ­ный фак­тор, опре­де­ля­ю­щий на­ли­чие ги­пер­филь­т­ра­ции при СД 1 – не­кон­т­ро­ли­ру­е­мая ги­пер­гли­ке­мия. Ран­нее сни­же­ние ги­пер­гли­ке­мии с по­мо­щью ин­су­ли­на мо­жет нор­ма­ли­зо­вать СКФ [80]. Бо­лее то­го, да­же по­сле 12 лет жиз­ни с СД 1, дли­тель­ная ин­тен­сив­ная те­ра­пия мо­жет нор­ма­ли­зо­вать ги­пер­филь­т­ра­цию [81]. Су­щес­т­вен­но, что при СД 1 ин­тен­сив­ный кон­т­роль ги­пер­гли­ке­мии сни­жа­ет не толь­ко ги­пер­филь­т­ра­цию, но и риск раз­ви­тия мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии и мак­ро­аль­бу­ми­ну­рии, сни­жа­ет зна­че­ния дель­ты СКФ [160, 161]. Прос­пек­тив­ные ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли, что ран­ний и ин­тен­сив­ный кон­т­роль глю­ко­зы зна­чи­тель­но сни­жа­ет риск па­де­ния СКФ ни­же 60 мл/мин/1,73 м2 [162].

При СД 2 ин­тен­сив­ный гли­ке­ми­чес­кий кон­т­роль сни­жа­ет риск мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии, но не ока­зы­ва­ет те­ра­пев­ти­чес­ко­го дей­ст­вия на прог­рес­си­ро­ва­ние СКФ [163–165].


Ро­сиг­ли­та­зон (Rosiglitazone) (пре­па­рат, по­вы­ша­ю­щий чув­ст­ви­тель­ность к ин­су­ли­ну) у па­ци­ен­тов с ран­ним СД 2 сни­жа­ет ги­пер­филь­т­ра­цию, улуч­ша­ет би­о­дос­туп­ность NO [167].

Анти­ги­пер­тен­зив­ная те­ра­пия с по­мо­щью ин­ги­би­то­ров РААС за­мед­ля­ет ско­рость па­де­ния СКФ, пре­кра­ще­ние та­кой те­ра­пии воз­вра­ща­ет СКФ к уров­ню до на­ча­ла ле­че­ния [169]. Наи­боль­шее за­мед­ле­ние па­де­ния СКФ при ан­ти­ги­пер­тен­зив­ной те­ра­пии про­ис­хо­дит пре­иму­щес­т­вен­но на ран­них ста­ди­ях раз­ви­тия неф­ро­па­тии, при этом как у па­ци­ен­тов с СД, так и у па­ци­ен­тов без та­ко­во­го. Это весь­ма убе­ди­тель­но по­ка­зал ме­та-ана­лиз 12 кли­ни­чес­ких ис­сле­до­ва­ний, вклю­чав­ших 1102 па­ци­ен­та с по­чеч­ной не­до­ста­точ­нос­тью, имев­ших или не имев­ших СД, сис­то­ли­чес­кую сер­деч­ную не­до­ста­точ­ность (на­блю­де­ние 3 го­да) [171]. По­ла­га­ют, что бы­строе сни­же­ние па­де­ния СКФ на на­чаль­ной ста­дии те­ра­пии вы­зы­ва­ет­ся дей­ст­ви­ем ин­ги­би­то­ра ан­ги­о­тен­зин-пре­вра­ща­ю­ще­го фер­мен­та на ге­мо­ди­на­ми­ку, а за­мед­ле­ние сни­же­ния СКФ на вто­ром эта­пе – дей­ст­ви­ем пре­па­ра­та, на этой ста­дии за­мед­ля­ю­щим прог­рес­си­ро­ва­ние неф­ро­па­тии [170]. Пре­кра­ще­ние ан­ти­ги­пер­тен­зив­ной те­ра­пии мо­жет воз­вра­щать па­ци­ен­тов с СД 2 с уже дос­тиг­ну­той нор­маль­бу­ми­ну­рии к мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии [174].

Ди­а­бе­ти­чес­кая неф­ро­па­тия в трех из­ме­ре­ни­ях

Со­глас­но те­ку­щим ре­ко­мен­да­ци­ям, низ­кая СКФ и на­ли­чие мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии или про­те­и­ну­рии счи­та­ют мар­ке­ра­ми ре­наль­ной дис­фун­к­ции. Хо­тя в на­сто­я­щее вре­мя и по­ла­га­ют, что мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия иг­ра­ет фун­да­мен­таль­ную роль в раз­ви­тии ди­а­бе­ти­чес­кой неф­ро­па­тии, вы­со­кая встре­ча­е­мость слу­ча­ев ре­мис­сии мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии и низ­кий риск ее прог­рес­си­ро­ва­ния ука­зы­ва­ют, что мик­ро­аль­бу­ми­ну­рия боль­ше не мо­жет рас­смат­ри­вать­ся как не­за­ви­си­мый пре­дик­тив­ный мар­кер поз­д­них ста­дий ХБП[186]. Имен­но ги­пер­филь­т­ра­ция – са­мая ран­няя и по­тен­ци­аль­но об­ра­ти­мая ста­дия неф­ро­па­тии, по­это­му и вы­ка­зы­ва­ет­ся точ­ка зре­ния, что «вы­яв­ле­ние ги­пер­филь­т­ра­ции сре­ди лиц с пре­ди­абе­том и пре­ги­пер­тен­зи­ей мо­жет быть ре­ша­ю­щим для на­зна­че­ния пре­вен­тив­ных ме­ро­при­ятий»[186]. Та­ким об­ра­зом, наи­бо­лее точ­ным ал­го­рит­мом ди­аг­нос­ти­ки ре­наль­ной дис­фун­к­ции мо­жет быть ре­гу­ляр­ное опре­де­ле­ния не двух, как ра­нее, мар­ке­ров – мик­ро/мак­ро­аль­бу­мин и кре­а­ти­нин, а трех – мик­ро/мак­ро­аль­бу­мин, кре­а­ти­нин, цис­та­тин С [195].*