+7 (727) 250 00 11
+7 (776) 250 05 58

ISSN 2303-9949

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Автор: Н.Р. Аблаев
Место работы: Казахский национальный медицинский университет имени С. Д. Асфендиярова (КазНМУ) г. Алматы

Несмотря на  многовековую историю  онкологии, и в настоящее время  эта наука знает гораздо больше о том, чем заканчивается раковое заболевание, чем о том, как и почему оно начинается. Но в  последние годы делаются определенные успехи, благодаря,  в основном, стараниям альтернативной медицины. В частности,  ширятся знания  и удачи в терапии рака витаминами. Наиболее  понятной  и убедительной в этом направлении  представляется роль витаминов В17 и Д.

Лаэтрил, амигдалин, или витамин В17 известен более века. В середине прошлого века он  был синтезирован Э. Кребсом. Успешно применялся  для терапии рака. Но затем ортодоксальной медициной был запрещен, якобы  за  возможность  высвобождения из него в организме токсичных синильной кислоты и бензальдегида. Постепенно возобновляется  интерес  к В17.

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Рис. 1. Механизм антиракового действия  витамина В17

Амигдалин состоит  из 4-х компонентов: 2 молекул глюкозы + бензальдегид и остаток циан. В комплексе он  не активен, не токсичен.  Он становится активным, когда под влиянием фермента бета-глюкозидазы  (этот фермент работает  только в раковых клетках) раскрывается с высвобождением бензальдегида и синильной кислоты, которые  вызывают  гибель опухолевых клеток. В  нормальных, неопухолевых клетках  указанный фермент не действует, поэтому в них  не высвобождаются ядовитые вещества бензальдегид и синильная кислота, т.е.  амигдалин (В17)  здоровым клеткам и тканям ничем не грозит. Как показано в таблице 1, витамин В17 спасает здоровье и жизнь онкобольным 3-4 стадий, когда традиционные методы лечения рака – химио-, лучевая терапия + хирургия  оказываются практически  бессильными.

Амигдалин оказался  намного  эффективнее  в терапии  разных форм рака. 

Таблица 1. Сравнение  действия амигдалина и методов ортодоксальной онкологии

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Если какая-то часть  бензальдегида просачивается из  гибнущей опухоли в  здоровые клетки (а считается,  что в опухоли лишь 20% клеток являются  злокачественными), то он тут же превращается  в неопасную бензойную кислоту, которая,  к тому же, оказывает обезболивающий  эффект. А синильная кислота в аналогичных условиях  серосодержащими соединениями  превращается в безвредный тиоцианат. Несмотря на такую понятную  картину, ортодоксальная онкология к лаэтрилу относится негативно.

Другим эффективным противораковым  средством  является давно и хорошо знакомый каждому жителю Земли антирахитный витамин D. Витамин  D 3 (холекальциферол) – производное холестерина. Он начинает синтезироваться  в  коже (7-дегидрохолестерин), но  формируется полностью  только под влиянием УФЛ.  Попадая в кровь, D 3  связывается  с витамин D -связывающим белком (VDP),  захватывается и гидроксилируется  в 25-ом положении, превращаясь  в 25(ОН) D 3 (альфакальцидиол). Это – еще мало активное соединение, оно  активируется  значительно сильнее в почках, в которых  присоединяется  еще одна гидроксильная группа в 1-ом положении, с получением 1,25(ОН)2 D 3. Это уже полноценный гормон стероидной природы. И называется такой гормон – кальцитриолом. По существу, когда говорят о том или ином действии витамина D, на самом деле  имеются в виду эффекты гормона кальцитриола. Очень хорошо известно, как он запускает образование Са-переносящего белка  в тонком кишечнике, в костной ткани  стимулирует образование  остеокальцина, необходимого  для нормальной  минерализации  костей. По современным данным, кальцитриол  контролирует  до 3000 генов, в том числе  более 200 генов, продукты которых  регулируют  пролиферацию (тормозят), дифференцировку и апоптоз. Исходя  из сказанного, делаем вывод, что для охвата своим влиянием  всех  подопечных генов  требуется  значительное количество молекул  кальцитриола.                                                                                            

Витамин D (кальцитриол)  обладает множеством физиологических эффектов,  помимо  участия в регуляции  кальциевого гомеостаза.

Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию других стероидных гормонов:

  • он накапливается в  ядре клеток кишечных ворсинок и крипт, а  также остеобластов и клеток дистальных почечных канальцев;                                                       
  • он был обнаружен  в ядрах  клеток  мальпигиева слоя  кожи  и семенников, плаценты, матки, грудных желез, тимуса, клетках-предшественниках  миелоидного ряда;                                      
  • связывание кальцитриола было обнаружено и в  клетках  паращитовидных желез.

Нормальное протекание многих биохимических  процессов обеспечивается при концентрации ионов кальция в плазме крови  2,25-2,75 ммоль/л.

Витамин D  необходим для всасывания кальция из кишечника, благодаря чему он вместе с другими гормонами (паратгормон и кальцитонин) поддерживает гомеостаз кальция и фосфатов в сыворотке крови, обеспечивая  нормальную минерализацию  кости  и предохраняя  от гипокальцимической тетании.                 

Витамин D также важен для  регуляции роста костей, осуществляемого  костными клетками, – остеобластами и остеокластами.  Достаточный уровень  витамина D предохраняет детей от рахита, а взрослых от остеомаляции. Вместе с кальцием, витамин D также  предохраняет  пожилых людей от остеопороза.

Под контролем  витамина D, как уже указывалось, находятся  до 10% от общего числа генов, которые регулируют  жизнедеятельность клеток, в том числе, их дифференцирование, апоптоз   частично модулируется витамином D.

Существуют данные о том, что  витамин D влияет на многие типы тканей и клеток, в том числе на секрецию инсулина в b-клетках путем повышения внутриклеточного Са (непрямой эффект), а также  за счет  увеличения числа рецепторов  витамина D на поверхности b-клеток, стимуляции  способности к экспрессии 1-α –гидроксилазы,  благодаря чему  активируется превращение 25 OH(D) в 1,25 OH(D). Кроме того, витамин  D оказывает иммуномодулирующее  действие  и защищает  β-клетки  соответствующими цитокинами. При участии витаминов D и А  в остеобластах костной ткани  усиливается синтез  главного неколлагенового белка  костного матрикса  остеокальцина, который после витамин К-зависимого карбоксилирования приобретает способность  осуществлять минерализацию костной ткани. Некоторая часть  (10-30%) остеокальцина  избегает карбоксилирования, поступает в кровь и действует как очень важный гормон, регулирующий многие  функции организма.                                                            

Кальцитриол  запускает образование  большой группы белков, регулирующих  метаболизм кальция и не кальциевые механизмы, в том числе  и состояние протоонкогенов, от уровня и активности которых  зависят пролиферация  и дифференциация  клеток, т.е.  возможность  канцерогенеза. В сферу  действия кальцитриола  входят процессы апоптоза, воздействие (возможно) на  теломеры и теломеразу, а также, конечно, многочисленные  реакции метилирования ДНК.                 

Апопто́з (др.-греч. ἀπόπτωσις – опадание листьев) – программируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самоликвидации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем, за 90 минут) фагоцитируются (захватываются и  перевариваются) макрофагами,  либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Одной из основных функций апоптоза является уничтожение дефектных (поврежденных, мутантных, инфицированных) клеток.

Теломеры  и теломераза.  При каждом делении клетки концы ДНК (теломеры), выполняющие защитную роль,  укорачиваются. После 50-60 делений они становятся критически короткими, тогда клетка перестает делиться.  Активная теломераза  (зародышевые и раковые клетки) постоянно  восстанавливает  утраченные  фрагменты теломеров, т.е. восстанавливает клеточное деление.

После активации теломеразы некоторые виды клеток становятся бессмертными: их хромосомы  не становятся менее стабильными вне зависимости от числа клеточных делений, и процесс клеточной смерти не запускается. Многие раковые клетки (до 85% опухолей) считаются бессмертными, поскольку активность генов теломеразы в них позволяет им делиться практически бесконечно, что и является причиной образования опухолей.

Метилирование ДНК – это модификация молекулы ДНК без изменения ее нуклеотидной последовательности, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома. Метилирование делает ДНК стабильными, оно  нарушает принцип комплементарности. Это  приводит к запрету  как репликации, так и транскрипции. Физиологическое метилирование ДНК – единственная ковалентная модификация молекулы ДНК – осуществляется путем переноса метильной группы с S-аденозил метионина на 5-ю позицию пуринового кольца цитозина. Одним из первых изменений, обнаруженных в опухолевых клетках, было гипометилирование единичных CpG-динуклеотидов. Для опухолей молочной железы, яичников, шейки матки и мозга была показана корреляция между снижением общего уровня метилирования генома и увеличением степени злокачественности опухоли. Таким образом, гипометилирование может служить одним из маркеров, имеющим прогностическое значение. Витамин D противостоит гипометилированию.

Как  же кальцитриол  осуществляет  свое действие?

Как  было уже сказано, кальцитриол – липофильный стероидный гормон. И как таковой, он легко проникает в клетки-мишени. В цитоплазме  этих клеток  кальцитриола поджидает его специфический  белок – рецептор. Он пока не активен, – у него имеется лишний фрагмент (группа аминокислотных остатков). Когда же  кальцитриол и  рецептор  найдут друг друга  и соединятся, то от  рецептора отщепляется  тот самый лишний фрагмент. В результате получается  активный (более подвижный)  комплекс кальцитриол – рецептор (VDR), который  перемещается в более укромное место, а именно в ядро. В ядре VDR встречается с другой парой  рецептор – ретиноидная кислота (RXR).Они объединяются, формируя  гетеродимер  (VDR)(RXR). Гетеродимер (RXR+VDR)   в ядре связывается с гормон-ответственным элементом на ДНК (VDRE), активируя или, наоборот, репрессируя (подавляя)  соответствующие  гены, т.е.  стимулируя или  блокируя синтез  белков,  выполняющих  необходимые в данный момент  функцииОбразование такого рода белков  идет в цитоплазме клеток  на рибосомах с помощью  попавших сюда  матричных РНК. Т.е.  кальцитриол  практически действует на большинство типов клеток нашего организма.

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Рис. 2. Противодействие кальцитриола  свойствам  неопластической клетки

В последние годы  стали связывать  антиопухолевую роль витамина D (его производного –  кальцитриола) с блокированием ангиотропного  действия фактора роста эндотелиальных клеток сосудов (ФРЭС). При гипоксии (а она  характерна,  в первую очередь, для опухолевой ткани) в клетках, испытывающих существенный недостаток кислорода, формируется особый  гипоксия-индуцибельный фактор транскрипции (ГИФ-1, или HIF-1)  (см. выше). Данный белковый фактор (димер, состоящий из цитоплазматического  мономера  HIF-1a и ядерного мономера HIF-1b) стимулирует до 70 генов, (в том числе ген, кодирующий ФРЭС), продукты которых с разных сторон запускают механизмы  выживания лишенных О2 клеток и тканей. Если ингибировать  ангиогенез в опухоли, то обычно резко замедляется ее рост, и тогда, с помощью других средств и методов, можно легче  бороться со злокачественной прогрессией опухоли. В лабораторных экспериментах витамин D3 препятствовал метастазированию опухолей и снижал злокачественный рост более чем на 50%. В лабораторных культурах клеток витамин D тормозит  также  рост глиобластомы – наиболее распространенного вида опухоли мозга. Кроме того, он останавливает рост лейкемических клеток.

Далее приводится схема  экспрессии генов, продукты которых способствуют выживанию  клеток и тканей в условиях резкой гипоксии.

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Рис. 3. Основные эффекты HIF-1

Понятно, что  блокирование образования в гипоксических клетках фактора роста эндотелиальных клеток  не позволяет раковой ткани получать не только кислород, но и другие необходимые вещества  с кровью. В таких условиях  опухолевые клетки  начинают погибать. Для нормального роста и развития  опухолевых клеток  им необходимо получать в 15 раз больше глюкозы, чем неопухолевым клеткам. В этом – одна из заслуг витамина D (кальцитриола).

Кроме рассмотренных выше поистине благотворных эффектов, кальцитриол, как обнаружено совсем недавно, осуществляет  еще целый ряд  впечатляющих  противоопухолевых действий. Так, например, установлено, что  он  ингибирует  уровень  простагландина PGE2,  усиливающего канцерогенез,  – это делает  кальцитриол тремя способами:    

а) уменьшая экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2);

б) стимулируя активность 15-ги­дро­ксипростагландиндегидрогеназы (15-PGDH);

в) снижая чувствительность рецепторов PGE2 и PGF-2α.

Все это приводит к уменьшению уровня биологически активного простагландина PGE2 и, в конечном итоге, к ингибированию роста раковых клеток, например, опухоли простаты. Имеется основание полагать,  что  кальцитриол восстанавливает  экспрессию генов – супрессоров  опухолевого роста и тормозит ген теломеразы. Причем,  он не только предупреждает  указанные нарушения генов, но вызывает также регрессию  уже  имеющейся опухоли. Кальцитриол  понижает экспрессию  особого белка Bcl-2   в линии клеток из рака грудной железы.  Кальцитриол  активирует также металлоперок-сидазы (ММП), которые  разрушают  внеклеточный матрикс  и структуру мембран  опухолевых клеток и капилляров, благодаря чему нарушается  миграция и инвазия  эндотелиальных  клеток (блокада ангиогенеза). Антипролиферативные эффекты 1α,25(OH)2D3  выявлены на различных типах опухолей, доказанных  доклиническими методами. По мнению докторa Гарланд и коллег, кальцитриол действительно обладает противопухолевыми эффектами:  

1) Оптимизация уровня витамина D может помочь предотвратить не менее 16 различных типов рака, включая рак поджелудочной железы, легких, яичников, простаты и рака кожи; 

2) Крупномасштабное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование на витамин D и рак показало, что витамин D может сократить общий риск рака на целых 60 процентов!  

3) Светлокожие женщины, которые отличаются высоким содержанием долгосрочного пребывания на солнце, имеют  в 2 раза меньше риска развития рака молочной железы,  чем  женщины с более низким количеством регулярного пребывания на солнце (темнокожие женщины).

Исследование доктора Уильяма Гранта, доктора философии, признанного эксперта  по витамину D, показало, что около 30% смертей от рака  можно было бы предотвратить каждый год с более высоким  уровнем витамина D в пище и крови.

Возникает законный вопрос, если витамины В17  и D  обладают такими замечательными антиопухолевыми  свойствами, то почему  они  практически не применяются в современной онкологии?  Причин много.  Одна из них – низкие неэффективные рекомендуемые  официальной медициной дозы указанных витаминов. Они появились  еще в середине прошлого века. Эти  недостаточные суточные дозы витаминов не показали  противоопухолевых характеристик ни в экспериментах на лабораторных животных, ни в клинических испытаниях. Антиопухолевые эффекты витамина D  обнаруживаются лишь при использовании в несколько раз более высоких доз. Чиновники  же от  ортодоксальной медицины и онкологии  противятся  всяким попыткам  изменить  давно сложившиеся правила, поэтому  очень многие онкобольные уходят из жизни преждевременно. Кстати,  для формирования полноценного остеокальцина  следует применять  большие дозы витамина К. Для борьбы с атеросклерозом, развивающимся, по мнению американских исследователей,  не вследствие  гиперхолестеролемии,  а в результате гипергомоцистеинемии, также  важно использовать  в 5-10 раз  повышенные дозы витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, которые входят в состав ферментов, утилизирующих  гомоцистеин. Как показано повсеместно,  содержание всех витаминов в продуктах питания человека  намного ниже, чем было до наступления эры беспощадной химизации  и ГМО-зации сельского хозяйства. Но продолжают  функционировать  прежние  суточные  дозы  витаминов.

Следующая схема демонстрирует  новые более эффективные  суточные  дозы  витамина D. Но надо иметь в виду,  что  очень высокие дозы  кальцитриола   являются опасными. На слайде  показаны рекомендуемые  суточные дозы  витамина D, а также их неэффективные уровни.

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы
Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Рис. 4. Сравнение  эффективных и принятых в прошлом веке  доз витаминов

Понятно, что назначение  и прием  новых  повышенных доз витамина D следует контролировать  измерениями  25(ОН) D3 (данная гидроксилированная форма витамина D более стабильная, чем сам холекальциферол и кальцитриол, и может  сохраняться в крови до 15 суток). Исследование    концентрации витамина D производится методом  высокоэффективной жидкостной хроматографии. Вот кратко о самой методике определения уровня  витамина D.В литературе, среди разных работников  медицины и медицинской науки, курсирует много противоречивых  взглядов о роли других витаминов, особенно витаминов-антиоксидантов в канцерогенезе. Если коротко говорить о витаминах А, Е и С, то следует подчеркнуть, что они, главным образом,  обезвреживают  свободные радикалы,  повреждающие липиды, белки, ДНК, предохраняя, в том числе, от развития рака. Хотя кажется вполне понятным, что мутации в ДНК приводят  к канцерогенезу, но точных, пошаговых свидетельств на пути от свободных радикалов, от  мутаций до развития  того или иного типа рака пока не имеется. В любом случае следует указать, что витамины-антиоксиданты  действительно  представляют серьезную антиоксидантную силу, но лишь только тогда, когда они назначаются не поодиночке, а в комплексе.  Именно при таких условиях они поддерживают на разных уровнях друг друга и обеспечивают  защитный успех при  окислительном стрессе.

Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы
Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы
Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы
Противоопухолевые витамины. Реальность и перспективы

Рис. 5.  Витамины-антиоксиданты и защита от свободных радикалов

Таким образом,  в многострадальной онкологии, на радость и надежды   онкобольных,  загорается  новая заря, способная указать новый, более  эффективный путь выхода из тупика.

Литература:

1. Edward Griffin. World without cancer.

2. Shim, Soon-Mi, Hoonjeong Kwon. Metabolites of amygdalin under simulated human digestive fluidsInternational Journal of Food Sciences and Nutrition, 2010-12, 61 (8): р. 770-779.

3. Bromley, Jonathan, Brett GM Hughes, David CS Leong, Nicholas A Buckley. Life-Threatening Interaction Between Complementary Medicines: Cyanide Toxicity Following Ingestion of Amygdalin and Vitamin CThe Annals of Pharmacotherapy, 2005, 39(9): р. 1566-1569.

4. Nightingale S.L. Laetrile: the regulatory challenge of an unproven remedy. Public Health Rep. 1984, 99 (4): 333-8.

5. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D. EULAR Publishers. Basle. Switzerland. 1996.

6. Роль активных метаболитов витамина D в патогенезе и лечении метаболических остеопатий. Под ред. проф. Маровой Е.И. М.,1997.

7. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен и почки. // Нефрология: Руководство для врачей. / Под ред. Тареевой И.Е. М.: Медицина, 2000, с. 62-75.

8. Kumar R. Vitamin D and calcium transport. Kidney Int. 1991; 40: 1177.

9. Вандер А. Регуляция обмена кальция и фосфора. // Физиология почек (перевод с англ.). С-Пб: Издательство «Питер», 2000, с. 214-224.

10. White J.H. Vitamin D metabolism  and signaling in the immune system. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2011 Aug. 16.

11. Folsom A.R. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among older women. The Iowa Women’s Health Study. Am J Epidemiol. 1993; 137: р. 1302-1317.

12. Sutton A.L., MacDonald P.N. Vitamin D: more than a «bone-a-fide» hormone. Mol. Endocrinol, 2003; 17: р. 777-91.

13. Garland C.F., Garland F.C., Gorham E.D., et al. The role of vitamin D in cancer prevention. Am J Public Health, 2006; 96: р. 252-61.

14. Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B., et al. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl. Cancer Inst, 2006; 98: р. 451-9.

15. Giovannucci E., Liu Y., Stampfer M.J., Willett W.C. A prospective study of calcium intake and incident  аnd fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: р. 203-10.

16. Giovannucci E. Vitamin D and cancer incidence in the Harvard cohorts. Ann. Epidemiol. 2009; 19: р. 84-8.

17.  Meyerhardt J.A., Wu K., et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and survival in patients with colorectal cancer. J Clin. Oncol. 2008; 26: р. 2984-91.

18.  Kilkkinen A., Knekt P., Heliovaara M., et al. Vitamin D status and the risk of lung cancer: a cohort study in Finland. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008; 17: р. 3274-8.

19.  Als O.S., Riss B., Christiansen C. Serum concentrations of vitamin D metabolites in rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 1987; 6: р. 238-43.

20. Lefkowitz E.S., Garland C.F. Sunlight, vitamin D, and ovarian cancer mortality rates in US women. Int. J Epidemiol. 1994; 23(6):1133-1136.

21. Grant W.B. An ecologic study of dietary and solar ultraviolet-B links to breast carcinoma mortality rates. Cancer. 2002; 94(1): 272-281.