НОВЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

ассистент кафедры лабораторной диагностики и молекулярной медицины КАЗНМУ им. Асфендиярова А.Д., Алматы

Аннотация

Острый коронарный синдром (ОКС) является клиническим проявлением атеротромбоза, включающий острый инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST или без таковой и нестабильную стенокардию. Другими словами, термин острый коронарный синдром подразумевает период заболевания, при котором имеется высокий риск развития или наличие повреждений миокард. На настоящий момент, помимо ЭКГ-исследования в диагностике ОКС высокую значимость имеют биохимические маркеры. 

Ключевые слова: тропониновый тест, натрийуретический пептид, CD40 лиганд, плацентарный фактор роста, плазменный протеин, ассоциируемый с беременностью, сердечный белок, связывающий жирные кислоты, миелопероксидаза

Термин острый коронарный синдром впервые был предложен в 1996-97 г.г. новозеландским клиницистом White и начал свое применение в кардиологической практике в самом конце 90-х годов прошлого века.

Острый коронарный синдром (ОКС) – период выраженного обострения ИБС, характеризующийся клиническими, ЭКГ-ми и лабораторными признаками, позволяющими подозревать развивающийся ИМ или нестабильную стенокардию, и используется на том этапе, когда в течение определенного времени не удается получить четких данных в пользу наличия или отсутствия признаков некроза миокарда.

ОКС – это предварительный диагноз, обозначающий состояние больного непосредственно при поступлении или в первые часы после поступления в стационар. При дальнейшем наблюдении пациента в динамике анализ результатов повторных ЭКГ-х и лабораторных исследований позволит точно установить патологический процесс, лежащий в основе ОКС – развивающийся ИМ или нестабильная стенокардия.

Диагностическое значение компонентов тропонинового комплекса при ОКС

Тропониновый комплекс расположен в тонких филаментах поперечно-полосатой и гладкомышечной мускулатуры, вместе с актином и тропомиозином входит в состав тропонин-тропомиозинового комплекса.

Тропониновый комплекс представлен тремя типами – тропонины ТрС- кальций-связывающий, ТрT – тропомиозин-связывающий и ТрI – ингибирующий. ТрТ и ТрI имеют как поперечно-полосатую, так и гладкомышечную изоформу, но эти изоформы четко дифференцируются друг от друга, т.к. вследствие кодировки этих изоформ различными генами различна их аминокислотная последовательность. В отличие от них – скелетная и зоформы ТрС-я не отличаются между собой по структуре. Т.О. ТрС и ТрI являются специфическими маркерами поражения миокарда. При этом в начале процесса некроза миокарда в крови обнаруживаются свободные фрагменты тропонинов, затем по мере прогрессирования процесса – остаточные фрагменты, связанные с сократительными белками.

Помимо специфичности, важное диагностическое значение определения тропонинов в крови связано также с тем, что их выявление становится возможным уже через 2-3 часа после начала повреждения миокарда. Большинство современных тест-систем позволяют определять концентрацию тропонинов, необходимую для подтверждения повреждения миокарда в первые три часа у 80% пациентов.

Согласно рекомендациям Национальной академии клинической биохимии США рекомедуется определять тропонины всем пациентам с подозрением на ОКС. Для подтверждения же диагноза инфаркт миокарда необходимо определять уровень тропонинов как минимум в двух последовательных анализах либо по схеме – при поступлении пациента в стационар и далее через 6-9-12 часов. У пациентов с подозрением на повторный ИМ – немедленное определение тропонинов с последующим повтором исследования через 3-6 часов.

Отрицательный тропониновый тест в сочетании с отсутствием клинических и ЭКГ-х признаков ишемии с высокой вероятностью исключает ИМ и является фактором благоприятного прогноза.

Однако, проведение тропонинового теста в ряде случаев не лишено недостатков, что связано прежде всего с повышением уровня тропонинов по причине, не связанной с развитием ОКС. К патологическим состояниям миокарда, при которых также отмечается повышение уровня тропонинов относятся: манипуляции на сердце, ревмокардит, РА, системный васкулит, вирусные миоперикардиты; инфильтративные заболевания миокарда – амилоидоз, саркоидоз; травмы сердца, нарушения сердечного ритма – тахиаритмии; другие заболевания – гипотиреоз, феохромацитома, почечная недостаточность.

Натрийуретический пептид

Впервые способность сердца вырабатывать гормоноподобные вещества была открыта в 50-х годах ХХ века, когда было выявлено, что дилятация предсердий увеличивает натрийурез. Было установлено, что этот эффект связан с предсердным натрийуретическим пептидом – ПНП (ANP). Выработка ANP возрастает под влиянием глюкокортикоидов, вазопрессина, эндотелина. Позднее из мозга свиней был выделен белок со схожими свойствами, названный мозговым НП – МНП (BNP). Однако впоследствии оказалось, что в основном МНП выделяется миокардом желудочков. К группе натрийуретических пептидов относится также С-НП(CNP), секретируемый эндотелиальными клетками сосудов и тканью головного мозга.

Натрийуретические гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме. Основным стимулом их секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердечно-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца, поэтому могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. При сердечной недостаточности уровень ПНП и МНП увеличиваются пропорционально угрозе остановки сердца. Более значимым для диагностических и прогностических целей является МНП, и это связано с тем, что МНП секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард.

МНП выделяется в ответ на стимуляцию механорецепторов при растяжении стенки сердца и его синтез – часть компенсаторного механизма при снижении насосной функции сердца. Первоначально определение мозгового натрийуретического пептида (МНП) и аминоконцевого фрагмента его предшественника (NT-проМНП) было предложено для диагностики сердечной недостаточности (СН). Позднее было установлено их прогностическое значение при острых коронарных синдромах, что стало использоваться в стратификации риска больных. Предиктивное значение этих маркеров при стабильной коронарной болезни сердца (КБС) остается менее определенным.

Выработка МНП может стимулироваться и другими факторами – катехоламинами, ангиотензином II, противовоспалительными цитокинами. Уровень МНП увеличивается при различной кардиологической патологии – ОКС, дисфункции левого желудочка, стабильной стенокардии, клапанных пороков, легочном сердце. МНП может быть повышен у пожилых людей, пациентов с ожирением, почечной недостаточностью. Прогностическое значение сохраняют пробы МНП, взятые непосредственно при поступлении и до 5-ти дней после развития ОКС. Повышение уровня МНП при ОКС существенно ухудшают прогноз.

С-реактивный белок

СРБ является маркером воспаления, которое играет ключевую роль в формировании нестабильной атеросклеротической бляшки, а значит, может использоваться как потенциальный индикатор риска развития атеротромбоза. Кроме того, СРБ и сам по себе участвует в патогенезе ОКС за счет своей способности связываться с ЛПНП, которые начинают легче проникать в сосудистую стенку.

При определении СРБ до начала ОКС можно получить данные о нестабильности АТБ и выраженности воспалительного процесса в ней

В настоящее время используются диагностические наборы, позволяющие определять даже незначительные концентрации СРБ – т.н. высокочувствительный СРБ

Согласно рекомендациям Центра по контролю и предупреждению заболеваний США уровень СРБ ниже 1 мг/л говорит о низком, 1-3 мг/л – о среднем и более 3 мг/л – о высоком риске развития ОКС

В ряде случаев СРБ при ОКС снижается в течение нескольких дней, а у некоторых больных – несколько недель и даже месяцев. В ряде случаев при ОКС уровень СРБ коррелирует с уровнем тропонинов, а у части пациентов отмечается повышение уровня СРБ даже в отсутствие повышения концентрации тропонинов.

CD40 лиганд (CD40L или CD154)

Разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки приводит к агрегации тромбоцитов с дальнейшим образованием тромба. Растворимая изоформа лиганда CD40 (sCD40L) является как маркером активации тромбоцитов (тромбообразования), так и маркером воспаления, являясь триггером для активации противовоспалительных цитокинов. Уровень его повышается при многих состояниях, протекающих с повышенной воспалительной активностью. В связи с этим, sCD40L имеет прогностическое значение при различных формах ИБС и ассоциируется с более высоким риском смерти и развития ИМ. Прогностически неблагоприятным признаком является повышение его уровня свыше 5,01 мкг/л.

Плацентарный фактор роста (ПФР, PLGF )

Плацентарный фактор роста (ПФР) – один из протеинов тромбоцитов, служит хемоаттрактантом для моноцитов и регулирует рост эндотелия. Получил свое название вследствие высокого содержания в ткани плаценты (определяется с помощью ИФА). Клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что повышение уровня PLGF является признаком активности атеросклеротического процесса, одним из основных триггеров нестабильности атеросклеротической бляшки, что в свою очередь, ведет к развитию ОКС. Содержание PLGF в плазме крови достаточно стабильно, что позволяет использовать этот маркер в качестве предиктора дестабилизации атеросклеротической бляшки, ишемии миокарда и отдаленного прогноза у больных ИБС [1]. Может служить маркером разрыва АТБ, ишемии и тромбоза. Повышение его свыше 27,4 нг/л преддиктор кратко- и долгосрочной летальности у пациентов с болями в груди.

Плазменный протеин, ассоциируемый с беременностью (ППАБ, PAPP-A)

Плазменный протеин, ассоциируемый с беременностью (ППАБ) – синтезируемый трофобластом протеин. Определение уровней ассоциированного с беременностью плазменного белка А (PAPP-A) в плазме крови позволяет оценить отдаленный прогноз у больных ИБС [15]. РАРР-А является цинксодержащей металлопротеиназой, разрывающей связи между инсулиноподобным фактором роста (ИФР-1) и связывающим его белком, благодаря чему повышается биодоступность ИФР-1. Исследования показали, что синтез РАРР-А повышается в тканях в ответ на повреждение, и его биологическое действие опосредовано через ИФР-1, который способствует восстановлению поврежденных тканей благодаря повышению чувствительности клеток к инсулину, стимуляции неоангиогенеза, вазодилятации и цитопротективному действию. Даже такие повреждения в тканях, как преходящая ишемия или повреждение эндотелия сосудов, приводят к активации этого механизма защиты, благодаря чему у больных ИБС РАРР-А может выступать в роли более чувствительного маркера воспаления и повреждения атеросклеротической бляшки, чем тропонины. Повышение уровней PAPP-A у больных ИБС свидетельствует о наличии, так называемых, «легкоранимых» атеросклеротических бляшек, которые могут перейти в «нестабильное» состояние и явиться причиной развития ОКС. Выявление повышенных уровней PAPP-A в плазме крови связано с более высоким риском развития ОКС и смерти у больных ИБС [42]. Уровень РАРР-А в сыворотке крови определяется методом иммуноферментного анализа.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (FABP)

Сердечный белок, связывающий ЖК (СБСЖК) – небольшой протеин, локализующийся в цитозоле миокардиоцитов. После возникновения повреждения миокарда выявляется в крови через 1-3 часа. Превосходит миоглобин по специфичности и чувствительности, демонстрирует большую чувствительность, чем ТТ в течение первых 4 часов после начала ИМ, однако недостаточно исследован в реальных клинических ситуациях. Пиковая концентрация достигается через 6-8 часов с последующим снижением в течение 24-30 часов. В то же время повышается при ХПН и поражении скелетной мускулатуры. В настоящий момент рекомендуется как ранний маркер некроза миокарда, в связи с чем разработаны экспресс-тесты для его определения, в т.ч. на догоспитальном этапе.

Миелопероксидаза

Миелопероксидаза – фермент полиморфно-ядерных лимфоцитов и макрофагов. Подобно СРБ МПО может быть использован как маркер нестабильности АТБ и активности нейтрофилов. Так, согласно исследованиям CAPTUR повышение уровня МПО более 350 мкг/л увеличивало риск смертельного исхода и развития острого инфаркта миокарда в 2,25 раза. Вместе с тем, учитывая, что активация нейтрофилов сопровождает большое количество других патологических состояний, необходимо иметь в виду низкую специфичность МПО при остром коронарном синдроме.
Литература

1. Гиляров М.Ю., Сыркин А.Л. Биохимические маркеры при ОКС // Лаборатория в современной клинике. Лабора М. 2010, с. 23-32
2. Гиляров М.Ю., Новикова Н. А. Биохимические маркеры при ОКС // 2009, с. 12-17, № 5 2009
3. Шевченко О.П., Шевченко А.О., Кочетова Е.В., Орлова О.В. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы — новый биохимический маркер острого коронарного синдрома и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — т 5. — № 4. — c. 110-115
4. Шевченко А.О., Эль-Бустани С. Плацентарный фактор роста — маркер неоартериогенеза у больных ИБС // Лаборатория. — 2007. — № 4. — c.3-5.
5. Lund J., Qin Q.P., Ilva T., et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation // Circulation. — 2003; 108: 1924-26.