+7 (727) 250 00 11
+7 (776) 250 05 58

ISSN 2225-806X

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Автор: Н.Р. Аблаев
Место работы: Казахский национальный медицинский университет имени С. Д. Асфендиярова (КазНМУ) г. Алматы

Сахарный диабет, особенно СД 2 тип, характеризуется множеством уже известных осложнений, а также – еще множеством не выявленных нарушений. Очень важно при ведении больных сахарным диабетом добиться оптимального содержания глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови больной может проводить самостоятельно (портативными глюкометрами) или в лаборатории. Результат единичного определения глюкозы в крови показывает концентрацию глюкозы на момент взятия, поэтому сделать какие-либо предположения о состоянии углеводного обмена больного между измерениями, т.е. в истории, не представляется возможным. Оценить углеводный обмен у больного за длительный период времени можно только определив концентрацию гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови.

Гемоглобин – сложный белок в составе эритроцитов, состоящий из 2-х частей: белка (глобин) и соединения железа (гема). Именно атомы железа (гема) делают кровь красной.  Гемоглобин участвует в процессе транспорта кислорода и углекислого газа между легкими и клетками других органов, поддерживает рН крови. При недостатке нормального гемоглобина в крови затрудняется перенос кислорода гемоглобином. В результате клетки не получают достаточно кислорода и в них нарушается обмен веществ и функции. Но гипоксия – далеко не единственное негативное проявление  гипогемоглобинемии. Белки, в том числе и гемоглобин, если их долго выдерживать в растворе, содержащем глюкозу, связываются с ней и, что принципиально, такое связывание происходит самопроизвольно – не энзиматически. Гликозилированный (или гликированный) гемоглобин (далее – HbA1c) образуется в результате такой медленной, неферментативной реакции между гемоглобином А, содержащемся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови. Основной компонент  HbA1 – это  HbA1c – глюкоза прикрепляется к N-концевому валину b-цепи, или аминогруппе лизина. Количество HbA1c коррелирует с уровнем гипергликемии в предшествующие  2-3 месяца. В норме уровень HbA1c = ~5-6,5 % от общего HbA. У больных с СД величина HbA1c является хорошей индикацией в контроле гликемии. HbA1c обладает повышенным сродством к молекулярному кислороду: в тканях затрудняется отдача кислорода.

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

 Рис. 1. Гликирование белков и роль реактивных форм кислорода

Есть, по крайней мере, три варианта гликозилированных гемоглобинов: НbA1a, HbA1b, HbA1c, но только вариант HbA1c количественно преобладает и дает более тесную корреляцию со степенью выраженности с СД.

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Рис. 2. Образование гликированных форм гемоглобина

Прикрепление глюкозы к гемоглобину  повышает сродство гемоглобина к кислороду, в результате чего  в капиллярах венозной крови молекулярный кислород не отделяется от гемоглобина и остается в составе  HbO2. Таким образом, на фоне изобилия оксигемоглобина организм испытывает гипоксию. Степень, тяжесть гипоксии при этом будет тем тяжелей, чем выше процент HbA1c, т.е. чем меньше остается нормального негликированного гемоглобина.

Другим, помимо гликированного гемоглобина, маркером СД является такой показатель, как  фруктозамин. Это продукт связывания белков плазмы крови, особенно альбуминов, с глюкозой, которая  модифицировалась во фруктозу.

Имеется зависимость уровня гликированного гемоглобина в крови от гликемии. Определение уровня  самой гликемии говорит лишь о концентрации глюкозы в крови в данный момент, как правило, натощак. А содержание гликированного гемоглобина свидетельствует по существу об истории  развития гипергликемии у данного больного, особенно у больного в бессознательном состоянии.

Рис. 3. Взаимосвязь между уровнями гликемии и гликированного гемоглобина

Уровень гликированного гемоглобина, характер изменений его  свидетельствует о других нарушениях  при сахарном диабете. Сахарный диабет и атеросклероз  – воистину близнецы-братья. Атеросклероз – одно из самых частых и грозных  заболеваний   у человека. Выявление его признаков и  ступеней развития  требует  серьезных исследований, с  применением  сложной лабораторной техники. Но если такой техникой  клиника или поликлиника не обладает, то знание отмеченной взаимосвязи между  уровнем гликированного гемоглобина и  выраженностью атеросклероза поможет думающему врачу  представить реальную картину  тяжести состояния пациента, без дополнительных  дорогостоящих  исследований. От величины гликемии, а следовательно,  и уровня  HbA1c,  зависит степень  гликирования  и дальнейшей окислительной модификации  липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повсеместно обвиняемых  в ускоренном развитии атеросклероза. Модифицированные, видоизмененные липопротеины и, особенно ЛПНП,  не способны  утилизироваться  периферическими клетками, поскольку они при этом  теряют сродство к  своим рецепторам на клетках, поэтому вынуждены накапливаться в крови, обуславливая гиперлипидемию и гиперхолестеролемию, которые, наряду с другими факторами  риска,  проявляются  различными признаками атеросклероза.

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Рис. 4. Взаимосвязь  гликирования Hb с развитием атеросклероза

Накопление в крови окисленных ЛПНП  сопровождается  активацией моноцитов в макрофаги,  с участием и с помощью которых  ускоряется поступление окисленных ЛПНП  в субэнтотелиальный слой стенки артерий, развитием  воспалительного процесса и формированием атерогенной бляшки. 

В литературе накопилось много  свидетельств, подтверждающих  взаимосвязь, причинную  и следственную,   между гипергликемией  (повышенный уровень HbA1c) и целым рядом  тяжелых  симптомов, таких как  оксидативный стресс, гиперлипидемия,  эндотелиальная дисфункция,  сниженный уровень NO,  висцеральное ожирение,  артериальная гипертензия,  инсулинорезистетность и многие другие.

На  следующей схеме  представлены  главные  типы осложнений: нейропатия, ретинопатия, нефропатия, ангиопатия, которые в целом обусловлены усилением оксидативного стресса,  аутоокислением  глюкозы,  окислительной модификацией и затруднением метаболизма  липопротеинов, а также снижением  антиоксидантной защитной системы.

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Рис. 5. Основные нарушения при сахарном диабете 2 типа

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, этот тест признан оптимальным и необходимым для контроля сахарного диабета. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить исследование уровня гликированного гемоглобина не менее одного раза в квартал. Результаты теста могут быть ложно изменены при любых состояниях, влияющих на средний срок жизни эритроцитов крови. Кровотечения или гемолиз вызывают ложное снижение результата: гемотрансфузии, естественно, искажают результат; при железодефицитной анемии наблюдается ложное повышение результата определения гликированного гемоглобина.

Причины, приводящие к реализации окислительного стресса при СД:

— повышенное образование реактивных соединений при окислении, как самих углеводов, так и углеводов в комплексе с белками, при аутоокислении гомоцистеина, жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;

— снижение активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами А, Е, С и другими антиоксидантами;

— повышение активности альдозоредуктазы, митохондриального окисления, обменов простагандинов и лейкотриенов и снижение активности глиоксилазы.

Хорошо известны молекулярные механизмы  гликирования белков. Глюкоза находит и прикрепляется без всякого позволения к свободным аминогруппам (-NH2),  носителями  которых являются главным образом  остатки  аминокислоты лизина. Этот процесс, начавшись, не думает останавливаться и завершается формированием  поздних продуктов гликирования  (AGE- advantedglycatedendproducts). А эти процессы приводят к поперечным сшивкам  полипептидных цепей, особенно в коллагенах. Разумеется,  такого рода сшивки  ограничивают  подвижность  мышечных волокон. 

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Рисунок 6. Механизмы и пути  формирования  конечных продуктов гликации

Гликированию подвергается также ДНК, при этом  они полностью теряют свои способности  осуществлять репликацию (деление клетки) и транаскрипцию  (синтез мРНК для дальнейшего синтеза необходимого белка). При гликировании  белков, т.е. при формировании AGEs, обязательно вокруг них  образуется целое облако различных свободных радикалов,  которые, кроме  того что они  вызывают мутации ДНК,  обусловливают окислительные модификации липопротеинов, в частности, ЛПНП. А это уже закладывает основы  формирования  атеросклеротической бляшки, приводящей, в конечном  счете,  к развитию ИБС, инсульта,  патологии почек, глаз и т.д.

Гликирование белков,  в том числе  и Hb  и ЛПНП, является начальным  этапом в развитии  атеросклероза, т.е.  по уровню HbA1c можно предполагать  о  прогрессии  атеросклеротических  процессов,  протекающих до поры и времени скрытно. Гликирование белков (коллагенов) приводит к обтурации многих капилляров (поперечные  сшивки) и к  утончению межпозвоночных  дисков,  тяжелых последствий  СД. Напрямую обнаружить  эти  осложнения СД трудно. Но, исходя из точного измерения  уровня гликированного гемоглобина,  понятного спутника и свидетеля механизмов   атерогенеза, можно вовремя уловить  начало и течение диабета/атеросклероза и предпринять соответствующие  терапевтические меры.

 О ведущем значении  величины HbA1c в понимании клинической картины  у пациентов говорят  и другие данные. Снижение уровня HbA1c на 1% говорит о том, что:

  • на 19% произошло снижение вероятности осложненной катаракты, приводящей к оперативному вмешательству – экстракции катаракты;
  • на 16% снизилась вероятность развития сердечной недостаточности;
  • на 43% снизилась вероятность ампутации или смерти в результате заболевания периферических сосудов.

Уменьшение уровня HbA1c на  0,2% могло бы уменьшить смертность  на  10%.

Серьезным  последствием  хронической гипергликемии (а об этом можно судить по величине HbA1c) является  безудержное  самоокисление глюкозы, которое совершается независимо от места накопления глюкозы, в том числе внутри  инсулиннезависимых  клеток организма. Результат такого процесса показан на схеме (рис. 7).

Гликозилированный гемоглобин – диагностическое и прогностическое значение

Рис. 7. Последствия гликации  и аутоокисления глюкозы при гипергликемии

В соответствии с рекомендациями ВОЗ этот тест (HbA1c) признан оптимальным и необходимым для контроля сахарного диабета. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить исследование уровня гликированного гемоглобина не менее одного раза в квартал. Результаты теста могут быть ложно изменены при любых состояниях, влияющих на средний срок жизни эритроцитов крови. Кровотечения или гемолиз вызывают ложное снижение результата; гемотрансфузии, естественно, искажают результат; при железодефицитной анемии наблюдается ложное повышение результата определения гликированного гемоглобина.

И, наконец, приводим схему, которая отражает основную идею данного сообщения, а она  сводится к следующему:

  • параллельно с нарастанием уровня гликемии возрастает концентрация  гликированного гемоглобина;
  • соответственно  снижается  снабжение тканей кислородом, т.е  нарастает гипоксия;
  • гликируются и окисляются ЛПНП,  теряется их способность  связываться  со своими рецепторами на периферических клетках, следовательно, они все больше накапливаются в крови  и стенках артерий, приводя   неминуемо к  атеросклерозу. Надлежащий контроль уровня  гликемии, применение витаминов-антиоксидантов, а также ПНЖК (омега-3 и омега-6) могло бы  в  такой ситуации отразить  негативные эффекты  свободных радикалов и  массивного гликирования гемоглобина и  разных белков.

Поскольку  наиболее значимым при этих условиях является  изменение уровня гликированного гемоглобина и его можно точно измерить, а отмеченные  осложнения развиваются по существу параллельно со степенью гликирования, то понятно, что величина HbA1c может служить  указателем  для   адекватной оценки  характера  и механизмов заболевания у данного пациента. Не забывайте измерять HbA1c!

Рис. 8. Диагностическое значение  измерения  гликированного гемоглобина

   Общее заключение:

1. Исследование HbA1c позволяет  оценить  уровень гликемии у больного  сахарным диабетом за 60-90 дней предшествующих исследованию, а также  историю болезни человека, находящегося в  бессознательном состоянии.

2.  Гликозилированный гемоглобин – не только маркер СД,  но ОН также  свидетельствует об уровне гипоксии у больного, объясняет  механизмы  развития  некоторых видов гиперхолестероллемии  и развития  атеросклероза, указывает на степень   накопления  поздних продуктов гликирования  в организме, т.е. – это интегрированный маркер  общего клинического состояния больного.

3. Данное исследование  дает возможность проводить мониторинг течения заболевания и контролировать  адекватность проводимого лечения.

4. Исследование гликированного гемоглобина необходимо проводить   для оценки  риска развития  осложнений у больного  сахарным диабетом.

Литература:

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». // Москва, 2002, 84 с.

2. Питерс – Хармел Э., Матур Р. Сахарный диабет. Диагностика и лечение. // Практика, 2008.

3. Попова Ю.С. Сахарный диабет. // Крылов, 2008.

4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. 2009.

Diabetes Care 2009; 32: Suppl 1:S13-S61.

5. American Diabetes AssociationDiagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2009; 32:

Suppl 1:S62-S67.

6. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.

Diabetes Care 2010; 33: Suppl 1:S62-S69.

7. Auxter S. Another Study Shows Laboratory Tests are Underutilized. // Clin Lab News 1998, 24(9): 24-5.

8. Bodor G., Little R., Garrett N. et al. Standardization of Glycohemoglobin Determinations in the Clinical Laboratory: Three Years Experience. // Clin Chem 1992; 38: 2414-18.

9. Bennett C.M., Guo M., Dharmage S.C. HbA(1c) as a screening tool for detection of Type 2 diabetes: a systematic review. Diabet Med. 2007 Apr; 24(4): 333-343.

10. Goldstein D.E., Little R.R. Bringing Order to Chaos: Standardizing the Hemoglobin A1c Assay. // Contemp. Int. Med. 1997; 9(5): 27-32.

11. Little R.R., England J.D., Wiedmeyer H.M. et al. Interlaboratory Standardization of Measure-ments of Glycohemoglobin. // Clin. Chem. 1992; 38: 2472-78.

12. Reynolds T.M., Smellie W.S., Twomey P.J. Glycated haemoglobin (HbA1c) monitoring.BMJ. 2006; 333 (7568): 586-588.

13. Selvin E., Crainiceanu C.M., Brancati F.L., Coresh J. Short-term variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes. Arch Intern Med 2007; 167: 1545-51.

14. Qaseem A., Vijan S., Snow V., Cross J.T., Weiss K.B., Owens D.K. Glycemic control and type 2 diabetes mellitus: the optimal hemoglobin A1c targets. A guidance statement from the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 2007; 147(6): 417-422.