Hemoglobin test — one of the the most important test on saturation organ and fabric oxygen, without which slam on the brakes or completely stop the chemical processes, delivering sufficient amount ATP, playing role universal energy currency. At disease in red blood cells can be kept such types of the haemoglobin, which not capable execute respiratory function. The most using in clinical laboratory method does not allow adequately to judge these «pathological» derived hemoglobin about level
Гемоглобин – одна из важнейших молекул в нашем организме. Это – основной дыхательный пигмент и главный компонент эритроцитов, выполняющий незаменимые функции в организме человека: кроме переноса кислорода из легких в ткани и углекис лого газа из тканей в легкие, и очень важная регуляция кислотно-основного состояния крови тоже осуществляется гемоглобином. Буферная система, создаваемая гемоглоби ном (Hb), способствует сохранению рН крови в определенных физиологических пределах. Химическая природа гемоглобина хорошо изучена. Молекула гемоглобина (Hb) состоит из 4 полипептидных цепей (двух a-цепей по 141 аминокислоте и двух b-цепей по 146 аминокислотных остатков). Указанные 4 цепи гемоглобина – это белковый компо-нент гемоглобина, называемый глобином. Каждая цепь связана с одним гемом (небел-ковое вещество, простетическая группа) (см рисунок). Связь между гемом и соответс-твующей полипептид ной цепью осуществляется за счет координационных связей атома железа (показана пунктирной линией) с остатками гистидина в цепях, причем один остаток более отдален от атома железа в центре гема, значит, связь слабее и при нали-чии опреде ленной концен трации кислорода соединение этого остатка гистидина с Fe прерывается, его место занимает молекула кислорода (красным цветом). Связь О2 с Fe также не проч ная: гем (железо) не окисляется. Происходит оксигенация Hb (прикрепление молекулы кислорода).
Именно эти обстоятельства обеспечивают присоединение и отдачу кислорода (дезоксигенацию) в зависимости от определенных факторов (см ниже). Один моль гемоглобина может связать до 4 молей кислорода. Объём одного моля идеального газа составляет 22,4 л. Уровень количества всего гемоглобина в крови ~64,5 г. Весь гемогло бин крови может связать 4 · 22,4 л кислорода, а 1 г гемоглобина может связать 1,39 мл кислорода. Но при реальном химическом анализе получают меньшую величину, 1,34 ÷ 1,36 мл кислорода на 1 г гемоглобина. Это обусловлено тем, что небольшая часть гемоглобина (в норме) находится в химически неактивнойформе (при некоторых заболеваниях уровень неактивной формы может сильно увеличиваться). Таким образом, ориентировочно можно считать, что в организмездорового человека 1 г гемоглобина связывает 1,34 мл кислорода. Этот показатель способности гемоглобина связывать кисло род называют по имени первооткрывателя коэффициентом Хюфнера. В одном эритроците содержится до 250 млн молекул гемоглобина, т.е.1 эритроцит может переносить до 1 миллиарда молекул О2 .
Итак, основной функцией Hb является перенос газов
Как работает гемоглобин
Перенос кислорода от легких к тканям
В легких: Hb + O2 → HbO2 ; в тканях: HbO2 → Hb + О2 → Тканевое дыхание (биологическое окисление). При этой реакции валентность атома железа в геме не изменяется, т.е. не происходит окислительно- восстановительных превращений, а только —оксигенация и дезоксгенация.
Одна молекула гемоглобина, как уже сказано, переносит 4 молекулы кислорода, причем больше времени требуется для присоединения первой молекулы кислорода, далее – вследствие конформационных изменений при оксигенации гемоглобина- каждая последующая молекула кислорода присоединяется к гемоглобину более легко, т.е. в данном процессе наблюдается кооперативность действия.
Связывание 2,3- дифосфоглицерата (2,3 ДФГ) с гемоглобином происходит по принципу эквимолярности, т.е. 1 молекула 2,3 ДФГ/ 1 молекула Hb. Молекула 2,3 ДФГ прикрепляется между 2β-цепями HbA. Она формируется из 1,3-ДФГ при гликолизе. В периферических тканях уровень 2,3 ДФГ достаточно высокий, поэтому он связывается с Hb и ослабляет его сродство к О2, который при этом отделяется от гемоглобина и поступает в плазму крови, а оттуда в клетки органов и тканей (О2 беспрепятственно проходит через мембранные структуры клеток и через цитозоль, так же , как вода, углекислый газ, оксид азота, окись углерода). HbF не связывается с 2,3 ДФГ и поэтому постоянно имеет более высокое сродство к кислороду. О2 может транспорти-роваться от матери в кровь плода. Изменение уровня 2,3 ДФГ играет важную роль в адаптации к гипоксии: в ситуациях, ассоциированных с гипоксемией, количество 2,3ДФГ в эритроцитах повышается, сродство Hb к О2 падает и поступление О2 в ткани усиливается
| Факторы, способствующие образованию HbO2 | Факторы, способствующие диссоциации HbО2 |
| 1. Высокое р О2 | 1. Низкое р О2 |
| 2. Низкое р СО2 (Р -парциальное давление ) | 2. Высокое р СО2 |
| 3. Менее кисла среда | 3. Более кислая среда |
| 4. Более низкая температура | 4. Более высокая температура |
| 5.Низкий уровень 2,3ДФГ | 5. Высокий уровень 2,3дфг |
Перенос гемоглобином СО2 от тканей к легким
СО2 ( углекислый газ)-конечный продукт метаболизма ,- он получается в результате окислительного декарбоксилирования пирувата, a-кетоглута рата, ряда аминокислот при образовании из них биогенных аминов, но основным поставщиком СО2 является цикл трикарбоновых кислот, в который, как известно, включаются 90-95% ацетил-КоА, общего промежуточного продукта, образующегося при катаболизме углеводов, липидов и аминокислот. СО2 поступает из тканей в кровь, часть его (~ 5%) переносится плазмой крови, а остальная часть попадает в эритроциты, где под влиянием фермента карбоангидразы превращается в угольную кислоту
СО2 + Н2О ® Н2СО3 (Н+ + НСО3—).
Существуют два пути переноса угольной кислоты гемоглобином:
1) Прямой путь
Н2СО3 + Н2N- Hb H2O + Hb-NH-CO2 H ( карбаминогемоглобин)
Карбаминогемоглобин вместе с венозной кровью попадает в легкие, где происходит обратный процесс, освободившаяся угольная кислота разлагается карбоангидразой на Н2О и СО2, которые выделяются с выдыхаемым воздухом.
2) Непрямой путь. В данном случае имеют значение буферные системы, образуе мые гемоглобином: H Hb/ KHb ( гемоглобиновый буфер, эритроциты венозной крови) и HHbO2/ KHbO2 (оксигемоглобиновый буфер, эритроциты артериальной крови). Угольная кислота диссоциирует сильнее, чем гемоглобиновая кислота (HHb), поэтому происходит реакция (буферное действие):
H2 CO3 + KHb ® KHCO3 +HHb
Содержащаяся в эритроцитах артериальной крови оксигемоглобиновая кислота = HHbO2— уже сильнее, чем угольная кислота, поэтому происходит реакция
HHbO2 + KHCO3 ® KHbO2 + H2CO3.
Угольная кислота, которой в артериальной крови немного, разлагается в альвеолах легких карбоангидразой на Н2О и СО2. Последние удаляются из легких с выдыхаемым воздухом. Непрямым путем выводится около 20% СО2.Перенося СО2, гемоглобин предохраняет организм от закисления (ацидоза), так как задержка угольной кислоты в крови приводит к накоплению Н+ и сдвигу рН в кислую сторону; на долю гемоглобино вой буферной системы приходится около 75% от всей буферной емкости крови. Из сказанного понятно, при гипогемоглобинемии ухудшаются и транспорт СО2 и буферное действие гемоглобина.
Без кислорода жизнь животных и человека невозможна: именно в присутствии кислорода совершаются все наиболее эффективные энергетические процессы. Для срав нения: в анаэробных условиях расщепление одной молекулы глюкозы дает 2 молекулы АТФ (Аденозинтрифосфата, универсальной энергетической валюты в клетках), а окисле ние той же глюкозы в аэробных условиях (в присутствии кислорода) дает в 18 раз больше АТФ.
Как в общей практике исследуется содержание гемоглобина в крови
Из сказанного выше понятно, что гемоглобиновый тест крови является очень важным показателем в общем клиническом анализе крови. Изменения величины данного показателя, особенно, ее снижение, указывают на наличие или отсутствие анемии у обсле дуемого больного. Существует несколько методик для выполнения этой задачи.
Гемиглобинцианидный метод. Метод основан на переводе всех форм Hb в одну форму– HbCN (цианметгемоглобин). Перевод Hb в HbCN осуществляется при его взаимодействии с трансформирующим раствором, содержащим феррицианид калия, цианид калия, дигидрофосфат калия и неионный детергент.
В настоящее время для определения Hb в крови разработан новый колориметри ческий метод, получивший название гемихромного. Гемихромный метод основан на переводе всех форм Hb в одну форму – гемихром (HbChr). При этой модификации не применяются опасные для лаборанта цианиды. При взаимодействии Hb с трансформиру ющим раствором происходит его превращение в окисленную низкоспиновую форму – гемихром, который имеет красноватый цвет; интенсивность его прямо пропорциональна концентрации Hb в пробе. Оба метода позволяют получить количественные представ ления лишь об общем уровне гемоглобина, который складывается, по крайней мере, из 5 форм: дезоксигемоглобин (Hb), оксигемоглобин (HbO2 ) и 4 так называемых патологических форм (хотя они формируются и в здоровом организме), — карбоксиге моглобин (HbCO), metHb (Fe+3 ) и гликозилированный гемоглобин (HbA1с). Имеется еще одна форма гемоглобина, а именно: HbS, сульфгемоглобин. Нормальную дыхательную функцию выполняют лишь две формы –Hb и HBO2 .
Когда цианметгемоглобиновый метод внедрялся в лабораторную диагностику как стандартный метод во всем мире (это было в 1963 году), уже были известны метгемогло бин и карбоксигемоглобин. Но считалось, что они образуются лишь при отравлениях, например, нитритами и угарным газом, поэтому их назвали их патологическими произ водными гемоглобина, и общепринятый метод определения гемоглобина особых вопросов не вызывал. Полагалось, что с его помощью выявляется только функционально активный гемоглобин. Но со временем появились новые факты из биографии гемоглобина.
Считавшиеся патологическими формы гемоглобина, как выяснилось, образуются постоянно и в организме здорового человека, причем, не за счет поступления извне различных ядов, а в ходе жизнедеятельности клеток органов и тканей появляются вещес тва, которые превращают гемоглобин в метгемоглобин, карбоксигемоглобин, сульфгемо глобин, гликозилированный гемоглобин. И такого рода веществ может появляться в клетках разное количество, в некоторых случаях – очень много. “Ненормальные” типы гемоглобина, эти плохие ребята, не приходят из других мест, а свои нормальные, актив ные, формы гемоглобина все больше и больше превращаются в этих “плохишей”, своих хороших ребят остается все меньше, а значит, с газообменом дела будут обстоять все хуже и хуже. Но если при этом провести анализ на общий гемоглобин, то он отклонений от нормы не покажет, ставя лечащего врача в тупик. Все это напоминает картину девальвации валюты. Но пора уже говорить не о патологических производных гемогло бина, а о гиперметгемоглобинемии, гиперкарбоксигемоглобинемии и т.д. Как о гипергли кемии (повышении концентрации глюкозы в крови), гиперхолестеринемии, гиперазоте мии (повышение в крови уровня азотсодержащих продуктов метаболизма) и т.д.
Рис 2. Рисунок, позволяющий заметить дефекты методы определения общего гемоглобина Цифра 130 г/л взята условно (норма)
Ясно, что тактика выявления уровня общего Hb не отвечает ни запросам практической медицины, ни потребностям чистой науки. Учитывая, что речь о больных, с картиной патологии у которых предстоит врачу хорошо разобраться, необходимо исследование в одной и той пробе крови содер жания “патологических” типов Hb и обязательно -содержания активного гемоглобина (Hb +HbO2).
Только тогда можно говорить об обеспеченности организма больного жизненно важным кислородом.
Откуда берутся плохие формы гемоглобина
Чтобы сказанное стало более очевидным, следует кратко сказать, когда и почему накапливаются “патологические” типы гемоглобина. Ведь от “плохих” ребят следует ожидать всяких неприятностей, и еще каких!
Надо сказать, что молекула гемоглобина – весьма притягательная особа, гены, ее кодирующие, также не остаются в стороне от разного рода соблазнов.. Различные фак торы оставляют свои следы как на белковом компоненте, так и на простетической (небел ковой) группе, т.е. на гемах Hb.
К первой группе изменений относятся гемоглобинопатии. Известно от 200 до 600 вариантов гемоглобинопатий. Из них лишь некоторые проявляются в виде заболеваний, в основе которых лежит нарушение транспорта кислорода или накопление метгемоглобина
Дефекты, обусловленные заменой аминокислоты в полипептидной цепи гемогло бина ( или качественные изменения). Известно более 20 видов гемоглобина, в α- или β-цепи которых одна из аминокислот заменена другой. Такая замена изменяет ряд физико-химических свойств белка, в частности электрофоретическую подвижность, что позволяет идентифицировать вариант гемоглобина.
Дефекты, обусловленные заменой аминокислоты в полипептидной цепи гемогло бина ( или качественные изменения). Известно более 20 видов гемоглобина, в α- или β-цепи которых одна из аминокислот заменена другой. Такая замена изменяет ряд физико-химических свойств белка, в частности электрофоретическую подвижность, что позволяет идентифицировать вариант гемоглобина.
При серповидноклеточной анемиии в эритроцитах больного содержится гемоглобин (HbS): β6Глу → Вал (в β-цепях Hb остаток Глу в положении 6 заменен на остаток Вал, -нарушается заряд белка, так как глутаминовая кислота содержит лишнюю диссоцииоующую карбоксильную группу, а Валин – моноаминомонокарбоновая кислота). Глу – остаток глутаминовой кислоты, Вал – остаток валина
Указанное замещение вызывает снижение растворимости Hb внутри эритро-цитов, отдельные молекулы Hb образуют длинные цепи, что приводит к снижению устойчивости эритроцитов к гемолизу (разрушению) и укорочению жизни красных кровяных телец, которые под микроскопом имеют форму серпа. Причиной сравнительно широкого распространения серповидноклеточной (см. рисунок) анемии в районах, эндемичных по тропической малярии, считают способность малярийного плазмодия вызывать в эритро цитах образование HbS. У взрослых течение болезни характеризуется умеренной анемией, снижаю щей трудоспособность. Кризы (повышенный гемолиз, острая болезнен ность в участках эритростаза, боль в костях) провоцируются инфекциями, стрессовыми факторами.
Метгемоглобинемии – группа гемоглобинопатий, при которых имеется дефект, затрудняющий восстановление железа из трех – в двухвалентное состояние. У этой группы гемоглобинов остаток гистидина, участвующий в связывании железа, замещен другими аминокислотами – тирозином, глутаматом; при таких изменениях связь между Fe и указанными остатками аминокислот становится более прочной, чем в норме, поэтому при даже при высокой концентрации О2 не способен прикрепиться к гему Hb. Из этого становится понятным, что способность к транспорту кислорода утрачивается. В крови нередко возрастает уровень метгемоглобина.
Дефекты, обусловленные нарушением синтеза цепей гемоглобина (количественные изменения). Имеется несколько вариантов патологии.
α-Талассемия – в основе заболевания лежит нарушение синтеза α-цепей, что ведет к уменьшению образования всех физиологических видов гемоглобина. Избыточно появ ляющиеся β и γ-цепи не могут взаимодействовать с мутантными α-цепями, вследствие чего возникают два вида гемоглобина: Hb β4 (HbH) и Hb γ 4 (гемоглобин Бартса).
β-Талассемия — вызвана нарушением синтеза β-цепей, что приводит к относитель- ному избытку α-цепей и сопровождается усиленным образованием гемоглобина F (феталь ный гемоглобин) (α2 γ2) и А2 (α2 δ2). Последняя форма гемоглобина обладает достаточной способностью к транспорту кислорода, обеспечивающей компенсацию дефицита гемогло бина А.
σ-Талассемия – связана с торможением синтеза β и σ-цепей, что ведет к увеличен ной продукции гемоглобина F (α2 γ2).
При всех видах талассемии нарушается продукция эритроидных клеток в костном мозге и насыщение эритроцитов гемоглобином. Это проявляется в виде микроцитоза (уменьшение размеров эритроцитов) и снижения эритроцитарных индексов.
При ряде патологических ситуаций (отравление угарным газом, нитритами и нитра тами, врожденных аномалиях и др.) количество “патологических” форм гемогло-бина (все нефизиологические формы гемоглобина в настоящее время принято обозначать как дисгемоглобины) резко возрастает за счет соответствующего снижения количества физиологических форм дан ного пигмента.
Метгемоглобинемии. У здоровых лиц метгемоглобин, отличающийся наличием трехвалентного (окисленного) железа, составляет до 4% от всего гемоглобина. При продолжительных воспалительных процессах фагоцитами нарабатывается большое коли чество оксида азота (NO), значительная часть которого HbO2 переводит в метгемоглобин (HbFe+3 ), не способный осуществлять транспорт O2 и СО2вместо нормального гемогло бина. Макрофаги (одни из белых клеток крови) для борьбы с бактериями вырабатывают большие количества свободных радикалов, в том числе и оксид азота. При этом в макрофагах под влиянием бактериального липополисахарида (компонент стенки бактерий) активируется очень мощный, сложно устроенный фермент индуцибельная синтаза оксида азота, который из аминокислоты аргинина нарабатывает NO. От оксида азота у большинства бактерий нет защиты, поэтому они умерщвляются и затем пожираются (фагоцитируются). Но некоторые бактерии (туберкулезная палочка, хеликобактер Пайлори и др.) научились увертываться от такого грозного оружия. Но макрофаги все равно продолжают выполнять свои обязанности. В очаге инфицирования их накапливается очень много, соответственно они и вырабатывают огромные концентрации NO, от которого организм каким-то образом вынужден избавляться. Часть такого рода снарядов утилизируется эритроцитами (см схему): гемоглобин в десятки тысяч раз сильнее притягивает к себе NO, чем свой “род ной” молекулярный кислород.
Оксид азота, преодолевая все преграды – гидрофильную цитоплазму клетки и ее липофильную мембрану, — неистово стремится в эритроциты, — к ней, к вожделенной молекуле гемоглобина. Далее происходят жаркие объятия между оксигемоглобином и NO, в результате чего нарождается нитрат (NO3). Но за все приходится платить и гемоглобин окисляется (Fe+2→Fe+3) и превращается в совершенно немощный (с точки зрения способности переносить О2) метгемоглобин. Такие процессы совершаются постоянно и в здоровом организме, но в умеренных количествах. Природой это учтено: с участием специальной ферментной системы метгемоглобинредуктазы и расходования продукта гликолиза, который довольно интенсивно протекает в эритроцитах, а именно: кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), метгемоглобин худо-бедно приобретает прежние силы (Fe+3 + e → Fe+2). Однако многочисленные исследования показали, что мощность данной ферментной системы ограниченна. Нередко один из активных компонентов ее цитохром b5, переносящий электрон (е) непосредственно на атом окисленного железа, оказывается с генетическим дефектом, реакции восстановле-ния метгемоглобина тогда не происходит. По той и/или другой причине постепенно MetHb накапливается в эритроцитах (крови). А это значит, что нормального гемоглобина остается все меньше и меньше: ткани не дополучают жизненно важного кислорода. Но если при этом измерить содержание общего гемоглобина существующими методами, ничего подобного выявить не удастся. Он может быть в пределах нормы (у мужчин 130-150 г/л, у женщин – 120-140 г/л). В этом — главный изъян данного метода.
Рис 2. Пути превращения гемоглобина в метгемоглобин при хроническом воспалении
Рис 3. Пути возможного восстановления метгемоглобина в нормальный гемоглобин
Гиперметгемоглобинемия служит маркером гиперпродукции оксида азота, который не только переводит Hb в MetHb, но еще и как свободный радикал, в различ-ных частях организма инициирует оксидативный стресс, повреждающий мембраны, белки и хромо-сомы, в результате создается опасная картина заболевания, которой, если судить по показателю общего гемоглобина, не должно быть. Поскольку по разным причинам в клинических лабораториях химические проявления оксидативного стресса не всегда исследуются, то не все врачи своевременно “замечают” молекулярные нару-шения у больных. Высокая концентрация оксида азота в крови нарушает агрегацию тромбоцитов, ослабляя свертывающую систему. Результаты анализа общего гемоглобина могут ввести в заблуждение врачей и некоторых научных работников. Вполне возможно, что при различных онкологических заболеваниях также может быть обнаружены изменения тех или иных производных гемоглобина: метгемоглобина (воспалительные процессы), снижение синтеза гемоглобина и его активности (изменения образования цитокинов, участвующих в регуляции гемопоэза, уровня 2,3-дифосфоглице-рата, эротропоэтина ) и т.д.
Рис 4. Местные анестетики и метгемоглобинемия
Гликозилированный гемоглобин
При хронической гипергликемии, помимо повышения уровня HbA1c, подвергаются изменениям вследствие гликирования и многие другие внеклеточные и внутриклеточные белки с образованием поздних продуктов гликации, которые свидетельствуют о глубо ких повреждениях в органах и тканях: межцепочечные сшивки, изменения межпозвоно чных дисков, нарушение зрения и т.д.. Так что не всегда сладкое (много сахара) означает сладкую жизнь.
Совсем недавно немецкими учеными (Berndt Zur) открыт новый тип гемоглобина, который в последствии получил название Haemoglobin Bonn. В отличие от других типов гемоголобина, HbBonn очень быстро насыщается кислородом (для сравнения: остаток желудка после резекции наполняется пищей гораздо быстрее, чем нормальный желудок), так что при нормальном уровне гемоглобина кровь содержит кислорода значительно ниже положенной концентрации, нередко данную патологию путают с врожденными пороками сердца, сердечной недостаточностью и т.д.
Уважаемые коллеги, я очень хотел, чтобы у вас по прочтении данного материала, возник вопрос- Сколько же человек в мире ходит с неправильно установленной картиной гемоглобинемии = с не замеченной вовремя гипоксией?
Рис 5. Гликозилирование молекулы гемоглобина
Hb-Ac обозначают гемоглобин взрослого, уровень которого в крови здорового человека около 12-14 %. HbA1 — глюкозосодержащий гемоглобин (связанный с сахаром), и он составляет около 5-7 % от гемоглобина взрослого человека. HbA1 разделяется на подгруппы в зависимости от того, какой вид сахара он связывает, в частности, HbA1c является подгруппой HbA1 и поэтому его процентное содержание ниже, чем общего HbA1. Накопление в крови гликозилированного гемоглобина является явным свидетельством того, что при этом происходит также присоединение глюкозы к многим другим белкам (альбуминам, рецепторным белкам, внутриклеточным белкам и др.). В результате такого рода процессов формируются конечные продукты гликации. Конеч-ные продукты гликирования, образующиеся при неферментативной гликации и окисле-нии белков, являются биомаркерами метаболического стресса и фактором, способствую-щим прогрессированию целого ряда хронических заболеваний: атеросклероза, диабета и болезни Альцгеймера. Накопление конечных продуктов гликирования у здоровых людей происходит с возрастом. Однако, данный процесс протекает значительно быстрее у людей с диагнозом «диабет» или «почечная недостаточность». КПГ могут запускать множество аномальных процессов в клетках и тканях: патологическую выработку цито-кинов и других факторов роста, аккумуляцию внеклеточного матрикса, прогрессирова-ние сосудорегуляторной дисфункции, инициирование клеточной смерти. Таким образом, оценка и контролирование данного показателя является очень важной, особенно при диагностике осложнений диабета (атеросклероз, почечная недостаточность, слепота), сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности, неврологических расстройств и др.. Прибор для измерения уровня КПГ (= AGE= advanced glycated end products) создан. Это AGE -Reader
Литература
- Козлов А.А. Гемоглобинометрия. // Лаборатория, 1998; № 11, 20–21.2
- Пупкова В.И., Офицеров В.И. Набор реагентов «Гемоглобин-Ново» для бесцианидного определения гемоглобина. // Новости «Вектор-Бест», 1998; № 4, 8–9.
- Осипов А.Н,Борисенко Г.Г, Владимиров Ю.А. Биологическая роль нитрозильных комплексов гемопротеинов //Успехи биологической химии. 2007.т. 47.с 259-292
- Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. проф. Норберта У. Тица. Гл. редактор русского изд. проф. В.В. Меньшиков. Издательство Лабинформ, М., 1997, 128.
- Ganz, T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003;102:783–8.
Отправить рукопись